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MANUAL DE ACTUACIÓN Dr. Francisco Toquero de la TorreVicesecretario OMC.
Dr. Miguel Muñoz-NavasDirector del Servicio de Digestivo. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.
Dr. Fernando Gomollón GarcíaMédico Adjunto. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Profesor Asociado. Facultad de Medicina. Zaragoza.
Dr. Santiago García LópezMédico Adjunto. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
IM&C, S.A. International Marketing & Communication, S.A. (IM&C)Alberto Alcocer, 13, 1.º D28036 MadridTel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 [email protected] Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede serreproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico,incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación dealmacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.
ISBN: 84-689-7461-7Dep. Legal: M-13128-2006 NIVELES DE EVIDENCIA CIENTÍFICA UTILIZADOSEN ESTE TRABAJO DEFINICIÓN Y CONCEPTOS MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO Dotar a los médicos de Atención Primaria y especialistas de unaherramienta de trabajo como el manual que nos ocupa es una ini-ciativa excelente, dada la especial incidencia de esta patología enla población que visita los dispositivos asistenciales de primer nivel,y la oportunidad única que los profesionales que en ellos trabajantienen para intervenir precozmente tanto en el diagnóstico del pro-ceso como en la ayuda y/o derivación a dispositivos específicos sifuese necesario.
La elaboración de un índice-guía de estas características, apor-tando elementos de objetividad en la evaluación del proceso desalud, contribuirá a hacer posible la armonización de la respuestatécnica a la demanda de los pacientes aquejados, en muchas oca-siones, de «síntomas clínicos» indeterminados, característicascomunes a diferentes patologías frecuentes en la presentación delos cuadros con contenido afectivo emocional.
La inclusión dentro de la colección «Evidencia Científica» de estenuevo trabajo ayudará al colectivo médico en su acercamiento a lasdemandas asistenciales de un gran número de pacientes, que porpoco explícitas son de difícil consideración, permitiendo, de estemodo, desde el conocimiento más profundo de la persona enfer-ma, una propuesta de ayuda más acertada y, por tanto, una mayoreficiencia.
D. Javier Rubio Rodríguez
SUBDIRECTOR GENERAL DE ORDENACIÓN PROFESIONAL DEL MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO Como Presidente de la Organización Médica Colegial, quiero des-tacar la importancia de la realización y uso de los Manuales de Evi-dencia Científica que se están realizando por esta Institución.
Es necesario formar e informar al médico, siempre respetando sulex artis, pero estableciendo unos criterios mínimos de actuaciónconsensuados científicamente y avalados por los especialistas enla materia, que nos permitan como profesionales de la Medicina darla calidad asistencial que la sociedad demanda.
Tanto las GBPC como los Manuales de Evidencia Científica ayu-dan al médico en el ejercicio diario de su profesión, proporcionán-dole, de manera precisa y esquemática, opciones de actitudes diag-nósticas y terapéuticas, basadas en evidencia científica y criteriosexclusivamente profesionales.
Deseo que esta iniciativa logre la finalidad de facilitarle al profesio-nal su actuación clínica sobre patologías prevalentes, unificando cri-terios para ser más resolutivos y dando argumentos para defen-der con criterios profesionales nuestro trabajo diario.
Dr. Isacio Siguero Zurdo
PRESIDENTE DEL CONSEJO GENERAL DE COLEGIOS OFICIALES DE MÉDICOS La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria de la mucosacolónica de causa desconocida, caracterizada por recaídas y remi-siones, con una alta incidencia en los países anglosajones. La inci-dencia en los países del sur de Europa, que antes se pensaba queera mucho más baja, actualmente, cuando se han realizado impor-tantes estudios epidemiológicos, no parece tan diferente.
Este Manual de actuación sobre la colitis ulcerosa desarrolla losmás actuales y consensuados conceptos sobre las manifestacio-nes clínicas y el diagnóstico de la enfermedad, los objetivos del tra-tamiento y cuáles son los medios terapéuticos disponibles. Se ana-liza también, desde el punto de vista de la evidencia científica,cuál debe ser el tratamiento concreto de los pacientes afectos deesta enfermedad, teniendo en cuenta los diferentes escenariosclínicos posibles.
El equipo que ha elaborado el Manual, formado por los doctoresGomollón y García, goza de un elevado prestigio dentro del campode las enfermedades inflamatorias intestinales y ha escrito un mag-nífico trabajo, aceptando muy amablemente todas las sugerenciasque les hemos hecho para dar mayor uniformidad al Manual.
Queremos agradecer a la Organización Médica Colegial y al Minis-terio de Sanidad y Consumo la oportunidad que nos han brindadode elaborar este Manual, y al Laboratorio Ferring la esponsorizaciónde esta monografía, por su sensibilidad e interés ante las necesi-dades de los médicos interesados en este tema.
Dr. Miguel Muñoz-Navas
DIRECTOR DEL SERVICIO DE DIGESTIVO.
CLÍNICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA. PAMPLONA Aunque el documento está redactado por sus dos autores, sin dudarefleja el trabajo continuado del Grupo Español de Trabajo de Enfer-medad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU), y no habría sidoposible sin Miquel Ángel Gassull, Antoni Obrador, Joaquín Hinojo-sa, Pilar Nos, Eugeni Domènech, María Esteve, Miquel Sans, Cris-tina Saro, Antonio López Sanromán y Rafael Alós: todo lo buenode este manuscrito debe atribuirse a sus ideas, que esperamoshaber plasmado sin demasiados errores. Recomendamos al lec-tor consultar frecuentemente www.geteccu.org y www.aegastro.es,webs de libre acceso, donde se actualiza continuamente la infor-mación sobre las enfermedades inflamatorias intestinales, tantoorientada al médico como al paciente.
Esta monografía es deliberadamente sintética y trata de resumir losaspectos de mayor interés práctico para el médico que cuidapacientes con colitis ulcerosa. Aunque hemos utilizado como herra-mientas fundamentales «revisiones sistemáticas», «meta-análisis» y«ensayos controlados», muchas veces referidos a fármacos, que-remos destacar tres facetas. Nos dirigimos a médicos, que toma-rán sus decisiones también en función de su propia experiencia ydeben juzgar críticamente nuestras afirmaciones. Queremos cui-dar de forma integral a los pacientes, y no sólo tratar su enferme-dad inflamatoria, y por ello dedicamos apartados específicos a cir-cunstancias como el embarazo o la osteoporosis. Y, por supuesto,nos dirigimos al paciente como protagonista principal de todo el pro-ceso. Gran parte de la información está contenida en las tablas yfiguras, y si se quiere profundizar en cualquiera de los puntos quediscutimos, recomendamos consultar el libro Enfermedad inflama-toria intestinal, dirigido por Miquel Ángel Gassull, la obra de refe-rencia en español (1). Si se dispone de poco tiempo, también exis-ten sinopsis de gran calidad (2).
NIVELES DE EVIDENCIA CIENTÍFICA
UTILIZADOS EN ESTE TRABAJO
Un alto porcentaje de las decisiones que se toman en Medicina notienen un buen fundamento científico, lo que va en detrimento delos pacientes. La literatura científica es cada vez más abundante,lo cual dificulta enormemente para el médico abarcar todos lostemas de interés y distinguir lo que es válido de aquello que no loes. La Medicina basada en la evidencia intenta dar respuestas a dis-tintos temas, partiendo siempre del rigor científico. Para ello, yteniendo en cuenta el tipo de diseño de los estudios de investiga-ción (a distinto diseño, diferentes probabilidades de incurrir en ses-gos que limiten su validez interna), se establece una jerarquía yuna clasificación de los artículos científicos, agrupándolos segúndistintos niveles de evidencia, si bien no se ha consensuado a nivelinternacional una única clasificación. Una vez determinados los nive-les de evidencia, se pueden establecer distintos grados de reco-mendación para cada actuación. El grado de recomendación A(el más alto) es extremadamente recomendable, el grado de reco-mendación B se entiende como una recomendación favorable, elgrado de recomendación C se entiende como una recomenda-ción favorable pero no concluyente. El grado de recomendación Dni recomienda ni desaprueba la intervención que se ha de realizar.
Los niveles de evidencia y grados de recomendación de este textose basan en los publicados por el Centre of Evidence Based Medi-cine de Oxford, con las modificaciones que se han publicado en Evi-dence-based gastroenterology and hepatology (3).
Nivel 1a: Evidencia de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o de revisiones sistemáticas (incluidos meta-análisis) demúltiples ensayos aleatorizados que, de forma colectiva,tienen más datos que un solo ensayo bien definido.
Nivel 1b: Evidencia de, por lo menos, un estudio de cohortes de alta calidad «todos o ninguno» (todos los pacientes mue- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa ren antes de que un determinado tratamiento esté dis-ponible, y con él algunos pacientes sobreviven, o biencuando algunos pacientes morían antes de su disponi-bilidad, y con él no muere ninguno).
Nivel 1c: Evidencia de, por lo menos, un ECA de moderado tama- ño o un meta-análisis de pequeños ensayos que unidosobtienen un número de pacientes moderado.
Nivel 1d: Evidencia de, por lo menos, un ECA.
Nivel 2: Evidencia de, por lo menos, un estudio de alta calidad de cohortes no aleatorizadas que recibieron y no recibieronnuevos tratamientos.
Nivel 3: Evidencia de, por lo menos, un estudio de alta calidad de casos y controles.
Nivel 4: Evidencia de, por lo menos, un estudio de alta calidad de serie de casos.
Nivel 5: Opiniones de expertos sin referencia o acceso a ningún dato anterior.
DEFINICIÓN Y CONCEPTOS Bajo el término enfermedad inflamatoria crónica intestinal se inclu-yen diferentes entidades clínicas que tienen en común la existen-cia de inflamación en el tubo digestivo. No sin razón, son muchoslos autores que utilizan el plural enfermedades inflamatorias intes-tinales. Algunos de estos procesos son de causa conocida (infec-ciones, radioterapia, etc.), pero en otros la desconocemos y losdenominamos enfermedad(es) inflamatoria(s) crónica(s) intestinal(es)idiopática(s) (EICI). La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulce-rosa (CU) son las entidades fundamentales dentro de este grupo deenfermedades. Ambos procesos poseen características clinicopa-tológicas propias, pero con límites, en ocasiones, difusos que nosiempre permiten diferenciarlos de forma absoluta, hablando enton-ces de colitis inclasificable o indeterminada (CI). Estas EICIs secaracterizan por la existencia de lesiones de naturaleza inflamato-ria en el tubo digestivo, acompañadas ocasionalmente por mani-festaciones extraintestinales. Su etiología es desconocida, aunqueparece que es el resultado de la interacción de factores ambienta-les sólo parcialmente conocidos con varios determinantes genéti-cos. En su patogenia, que cada día conocemos mejor, el sistemainmune desempeña un importante papel, tanto en el daño infla-matorio intestinal como en las lesiones extradigestivas. Desde elpunto de vista de la epidemiología, tanto la EC como la CU se con-sideraban enfermedades «raras», refiriéndose a los países del entor-no mediterráneo. Sin embargo, sabemos que su incidencia y pre-valencia son cada vez mayores en nuestro medio. En un recienteestudio epidemiológico realizado en España, concretamente enAsturias, la incidencia (casos nuevos por 100.000 habitantes yaño) se sitúa, en el período 1994-1997 en 16,55, con una preva-lencia superior a 300 casos por 100.000 habitantes (4). Estas cifras,junto a su curso clínico crónico e imprevisible, y el hecho de afec-tar predominantemente a la población joven y activa, explican suimportancia social y económica, que ha sido analizada con detalleen un muy reciente Libro Blanco (5), elaborado conjuntamente pormédicos y pacientes. Aunque tradicionalmente han permanecidoen el ámbito del especialista de aparato digestivo, e incluso los casosespecialmente complejos en consultas monográficas, el papel del EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
médico de familia en su manejo es esencial. Por una parte, puedecontribuir decisivamente a un rápido diagnóstico, y, por otra, es muyimportante en su tratamiento. Como en todas las enfermedadescrónicas, la proximidad física y la accesibilidad al médico de fami-lia evitan desplazamientos innecesarios y contribuyen a mejorar lacalidad de vida de estos pacientes. Con los adecuados conoci-mientos podrá llevar a cabo, en muchos casos, gran parte de lasrevisiones y evitará intervenciones potencialmente dañinas. Unacomunicación fluida con el especialista en aparato digestivo, que nodebería ser problema con la tecnología actual, facilitaría, sin duda,esta labor. La relación del médico de familia no sólo con el pacien-te, sino también con sus allegados, le proporciona un punto de vistaprivilegiado para una visión global del paciente y su enfermedad.
Refiriéndonos ya a la CU, el proceso inflamatorio se limita al colon,aunque con una extensión variable, a diferencia de lo que ocurreen la EC, que puede afectar a cualquier tramo del tubo digestivo. Porotra parte, la inflamación en la CU es preferentemente mucosa, noafectando a todas las capas de la pared intestinal (salvo en losbrotes más graves), también a diferencia de lo que sucede en la EC.
Como veremos más adelante, aunque la CU es mucho menos hete-rogénea que la EC, también podemos diferenciar en ella varios sub-grupos de enfermos con características diferenciales, básicamen-te en función de dos parámetros: su actividad (o gravedad) y suextensión; ambos variables en el tiempo. Estos dos aspectos y surepercusión, en un paciente y momento concreto, definen los posi-bles escenarios frente a los que nos podemos enfrentar y permi-ten esquematizar las pautas de tratamiento recomendables.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO El síntoma guía de la CU es la rectorragia, casi siempre en formade diarrea o «pseudodiarrea» (aumento en el número de deposi-ciones, pero de pequeño tamaño) sanguinolentas, habitualmentede forma recurrente o crónica. Se asocia con frecuencia a «sínto-mas rectales», como tenesmo y urgencia. Otras manifestaciones,aunque menos frecuentes, son el dolor abdominal, en general leve,y la fiebre. Ocasionalmente, se presentan, además, algunas mani-festaciones extraintestinales que pueden ser muy variadas (6), afec-tando al sistema locomotor, la piel, los ojos, el hígado o, incluso,los pulmones. No obstante, la situación clínica de cada pacientey cada brote concreto pueden variar mucho, básicamente en fun-ción de la actividad y extensión de la enfermedad. Dada la granvariabilidad clínica entre pacientes y que ni los síntomas más comu-nes ni los más raros son específicos, el diagnóstico necesita enocasiones de un alto índice de sospecha. En la tabla 1 se expo-nen los síntomas y signos tanto de la CU como de la EC y su fre-cuencia relativa (7). El curso clínico de la CU habitualmente alter- TABLA 1. Clínica de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa:
frecuencia relativa* de sus síntomas y signos**
Enfermedad de Crohn
Masa abdominal.
Poco frecuente.
Dolor abdominal.
Poco frecuente.
Pérdida de peso.
Poco frecuente.
Poco frecuente.
** Los porcentajes varían mucho según las series, por lo que se han utilizado términos descriptivos.
Raro equivale a < 5%; común o poco frecuente , < 25%; frecuente, en torno al 50%; muy frecuente, > 75%.
** Modificado de referencia número (7) (con permiso de los autores).
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
na brotes de actividad con períodos de remisión de la enfermedad.
Tras el diagnóstico inicial, la tasa de recidiva a los 10 años es deaproximadamente el 95% (8). Al menos un 15% de los pacientespresentarán, en algún momento de su vida, un brote grave de laenfermedad que precisará ingreso hospitalario (9). Tras un segui-miento prolongado, más del 25% de los pacientes sufren unacolectomía en algunas series (8), pero datos recientes de nuestraárea geográfica sugieren que la frecuencia de colectomía es con-siderablemente menor, tal vez por un mejor acceso a un buen tra-tamiento médico en los últimos años (10).
Debido a la falta de datos patognomónicos de la EICI, el diagnós-tico de la CU (11) se hace de acuerdo a una combinación de crite-rios clínicos, endoscópicos, histológicos y, aunque habitualmentemenos importantes, radiológicos, tal y como fue descrito por Len-nard-Jones muchos años atrás (3).
Ante un paciente con sospecha clínica de CU, el proceso diag-nóstico inicial debe incluir una anamnesis y exploración física com-pletas, analíticas de sangre y heces y una serie de pruebas com-plementarias. El objetivo de estas exploraciones es obtener, por unaparte, evidencia positiva de la enfermedad (lesiones morfológicas,macro y microscópicas compatibles), y, por otra, excluir razona-blemente el resto de los diagnósticos diferenciales. Establecer eldiagnóstico de forma consistente y firme es esencial para un ade-cuado tratamiento, sobre todo si nos enfrentamos al primer brotede la enfermedad (12). En el diagnóstico diferencial debemos incluircausas infecciosas de diarrea, tales como salmonelosis (muy fre-cuente en nuestro medio), infección por Clostridium difficile (sobretodo si el paciente ha sido hospitalizado y/o tratado con antibióti-cos recientemente), amebiasis (especialmente si el paciente haviajado a zonas endémicas) y otros agentes infecciosos, y causasno infecciosas de colitis, como la radioterapia previa, isquemia, coli-tis inducidas por fármacos, síndrome de la úlcera rectal solitaria, eincluso cuadros más raros, como la enfermedad de Behçet y, porsupuesto, la EC del colon. Una correcta historia clínica y la utiliza- Manifestaciones clínicas y diagnóstico
ción juiciosa de exploraciones complementarias permitirán alcanzarel diagnóstico correcto en la mayoría de los casos. No obstante,para evitar errores potencialmente fatales, antes de establecer eldiagnóstico es obligatorio descartar procesos infecciosos, por loque siempre requeriremos al menos dos coprocultivos, investiga-ción de parásitos y una determinación de toxina de Clostridiumdifficile en heces negativos.
La exploración complementaria que debemos solicitar, en primerlugar, ante la sospecha de una CU (y también de una EC) es unacolonoscopia. Es, sin duda, el método diagnóstico más importanteen la mayor parte de los casos, ya que permite demostrar la exis-tencia de lesiones macroscópicas típicas, biopsiarlas, y excluir lapresencia de otras enfermedades con las que se plantea el diag-nóstico diferencial. Los hallazgos endoscópicos típicos consis-ten en granularidad, friabilidad, pérdida del patrón vascular, ero-siones y úlceras, que afectan a la mucosa de forma continua yse extienden desde el ano proximalmente hasta un nivel variable.
Otras entidades, especialmente infecciosas, en ocasiones puedenproducir hallazgos endoscópicos similares, prácticamente indis-tinguibles (13). Los hallazgos histológicos, adecuadamente inter-pretados, son cruciales en el diagnóstico diferencial (tabla 2), aun-que la realidad en la práctica clínica es que con frecuencia noson definitivos. Debemos tener en cuenta que existe, además, unaconsiderable superposición histológica entre distintas enferme- TABLA 2. Histología de la enfermedad inflamatoria crónica
intestinal: características diferenciales más importantes
entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa*
Enfermedad de Crohn
Depleción de mucina.
Poco frecuente.
Distorsión discontinua de las criptas. Raro.
Cambios neuronales.
Poco frecuentes.
Muy frecuentes.
* Modificado de referencia número (7) (con permiso de los autores).
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
dades inflamatorias del intestino. Una minuciosa revisión de lasbiopsias, teniendo en cuenta el contexto clínico, es muy impor-tante en todos estos casos (14). El papel actual de las explora-ciones radiológicas en el diagnóstico inicial de la CU es limitado.
De hecho, ninguna de las técnicas actuales debe utilizarse con esepropósito, incluido, por supuesto, el enema opaco. Sin embar-go, en el seguimiento de los pacientes, los estudios radiológicospueden ser fundamentales. La radiografía simple de abdomenconserva su valor en la evaluación de la gravedad de los brotes,y es la técnica con la que se define la presencia de una de las com-plicaciones potenciales de la CU, el megacolon tóxico. La TC(tomografía computarizada) abdominal puede ser necesaria paravalorar o excluir la presencia de complicaciones, como absce-sos intraabdominales o incluso una posible perforación. Una gam-magrafía con leucocitos marcados puede servir para estadiar lagravedad del trastorno, o para facilitar algunas decisiones tera-péuticas en circunstancias de gravedad. Todas estas exploracio-nes nos aportarán información muy relevante acerca de la locali-zación y actividad de la enfermedad, claves a la hora de planearla estrategia terapéutica. Merece la pena volver a recalcar, comoya se ha comentado, que en todos los pacientes que evaluamospor sospecha de CU y en la mayoría de las reagudizaciones deuna CU ya conocida, debemos realizar estudios microbiológicosde las heces (coprocultivos, investigación de parásitos y deter-minación de la toxina del Clostridium difficile) para descartar unainfección entérica. Además de su valor en el diagnóstico diferen-cial, hay considerable evidencia que demuestra que tanto el pri-mer brote de la enfermedad como sus posteriores recidivas pue-den venir precipitadas por procesos infecciosos intestinalesintercurrentes. Desgraciadamente, la sensibilidad del coproculti-vo para descubrir patógenos bacterianos es baja, en torno al 30-50% (14). La combinación del coprocultivo con el cultivo de lasbiopsias obtenidas mediante colonoscopia puede mejorar la sen-sibilidad (15). El diagnóstico de colitis por Clostridium se hacebasándose en la característica imagen endoscópica, en la histo-logía y, sobre todo, en la determinación de la toxina en heces (16).
Finalmente, el diagnóstico de la infección por CMV se basa en elestudio histológico (demostración de los típicos cuerpos de inclu-sión confirmados por inmunohistoquimia).
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Escenarios clínicos posibles
Los pacientes con CU pueden presentar muy diferentes situacionesclínicas. No obstante, podemos clasificar estos escenarios clíni-cos en grupos relativamente homogéneos en su manejo terapéuti-co, atendiendo a dos aspectos clave de la enfermedad ya men-cionados: actividad y extensión. Ambos suelen correlacionarse,aunque no siempre es así, de forma que en ocasiones colitis noextensas pueden comportarse de forma agresiva y viceversa (17).
En primer lugar, definir de forma objetiva y cuantificable la activi-dad (gravedad) de la enfermedad es muy importante para un correc-to tratamiento. Así, el brote grave de la enfermedad constituye una«urgencia médica» que debe ser advertida rápidamente para pro-ceder al ingreso hospitalario. Por otra parte, la existencia de algu-nos síntomas interpretados erróneamente como causados por acti-vidad de la enfermedad pueden llevar a someter a algunos pacientesa tratamientos innecesarios y con efectos secundarios. El primerproblema con el que nos encontramos es definir el concepto de acti-vidad en sí mismo, ya que admite perspectivas muy diversas y varia-bles desde el punto de vista del paciente y del médico, no siemprecoincidentes. Esto, unido a nuestro desconocimiento sobre los fac-tores iniciales que ponen en marcha el proceso inflamatorio, haceque no dispongamos de ningún método único, fiable y cuantifica-ble que mida la actividad de la CU. Por esto, estimamos la actividadde la enfermedad en función de un conjunto de parámetros clínicos,endoscópicos, analíticos, histológicos y de calidad de vida, con-secuencia, todos ellos, del proceso inflamatorio agrupados en dife-rentes índices. Como suele suceder en estos casos, ninguno deestos índices es perfecto. En la práctica diaria, la actividad del brotese determina fundamentalmente de acuerdo a aspectos clínicos yanalíticos porque son los que más rápidamente reflejan los cambiosen la situación del paciente. En este sentido, el índice de Truelovey Witts (T&W) (18) (tabla 3) y sus posteriores modificaciones sonampliamente utilizados en la práctica, aunque tienen evidenteslimitaciones. Por ejemplo, como podemos apreciar, no tiene encuenta la extensión de la enfermedad. Por otra parte, muchos enfer-mos presentan características intermedias entre brote leve y grave,únicas categorías en el índice original, por lo que varios autores EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
TABLA 3. Índice de Truelove y Witts
Brote leve (1)
Brote moderado (2)
Brote grave (3)
Sangre en heces.
Temperatura (°C).
Frecuencia cardiaca (lpm).
valor normal.
< 6 puntos.
7-10 puntos.
11-14 puntos.
> 14 puntos.
Índice original: Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial.
Br Med J 1955; 2: 1041-8 (18).
han añadido el término «moderado». Entre las exploraciones com-plementarias, la realización de una colonoscopia limitada aporta unavaloración objetiva de la actividad que puede ser muy útil en casode duda, además de ser segura siempre que sea realizada porpersonal experimentado. Puede ser complementada, en centros enque se disponga, por una gammagrafía con leucocitos marcados, queaporta información tanto sobre la actividad como sobre la exten-sión del proceso. La correlación entre ambas exploraciones a la horade evaluar extensión y actividad de la enfermedad es elevada (19, 20).
Incluso la radiología simple abdominal, interpretada cuidadosa-mente, tiene cierta utilidad para valorar la presencia de úlceras enel colon (21). En la práctica solemos utilizar para evaluar la activi-dad una combinación de estos datos, básicamente teniendo encuenta aspectos clínicos y analíticos y a veces endoscópicos, tal ycomo refleja la modificación semicuantitativa del índice de T&W (22)(tabla 4). En algunos pacientes es posible que puedan identificar-se, a lo largo de su evolución, datos concretos (clínicos o analíti-cos) que se relacionen, especialmente en su caso, con la activi-dad de la enfermedad. Además, es muy recomendable completarla evaluación de la actividad estimando el impacto de CU en lacalidad de vida del enfermo. Mencionar el índice denominado IBDQ Manifestaciones clínicas y diagnóstico
TABLA 4. Índice modificado de Truelove y Witts*
Clínicas y analíticas
Moderado (2)
Grave (3)
N.° deposiciones.
Sangre en heces.
Hemoglobina (g/dl): Albúmina (g/l).
Fiebre (°C).
Frecuencia cardiaca (lpm).
Leucocitos (x 1.000).
Con el roce.
Dependiendo de si el valor de cada parámetro corresponde a la categoría de grave, moderado o leve, se le adjudicará una puntuación de 3, 2 y 1, respectivamente. Tras la suma de los 11 parámetros se obtendrá una puntuación que corresponderá a: * Propuesto por GETECCU (doctor Hinojosa) para su uso en ensayos clínicos. Este mismo índice se puede utilizar calculándolo sin realizar endoscopia, corrigiendo las cifras finales.
(McMaster Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (23) que hademostrado su utilidad para medir la repercusión de la enferme-dad en el paciente e incluso en las personas de su entorno. Suaplicabilidad clínica diaria requiere de la validación de instrumen-tos simplificados, que puedan implementarse de forma rápida ysencilla, como se ha llevado a cabo recientemente en español porel grupo de Casellas (24). Este cuestionario está disponible enwww.aegastro.es.
En segundo lugar, el otro aspecto esencial a la hora de tomar deci-siones terapéuticas es la extensión del proceso inflamatorio. Según EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
éste, podemos hablar de proctitis (sólo está afectado el recto),colitis izquierda (recto, sigma y descendente, no más allá del ángu-lo esplénico) y colitis extensa (afectación más proximal, hasta trans-verso afectado). Se utilizan comúnmente otros términos, como proc-tosigmoiditis o pancolitis, pero tienen dudosa utilidad práctica, porlo que el Comité de Nomenclatura de la Organización Mundial deGastroenterología ha recomendado recientemente su abando-no (25). Sin embargo, sí es útil distinguir entre proctitis (habitual-mente sólo requiere tratamiento local, y su riesgo a largo plazo decáncer colorrectal [CCR] es similar a la de la población general), coli-tis izquierda (se beneficia del tratamiento tópico y sistémico com-binado, y significa un riesgo aumentado sólo ligeramente de CCR)y colitis extensa (el tratamiento lógico es el sistémico, aliviando eltópico únicamente los síntomas rectales, y el riesgo de CCR estáaumentado considerablemente) (19).
Una situación clínica específica es la de aquellos pacientes operados.
Las dos situaciones más habituales con las que nos podemos encon-trar son: la del paciente colectomizado portador de una ileostomíadefinitiva, y la del paciente en que, tras la colectomía, se ha recons-truido el tránsito mediante la creación de un reservorio con anasto-mosis ileoanal. En la primera de las situaciones, el paciente sólo sueletener problemas derivados del estoma. Sin embargo, en los enfermosportadores de un reservorio sí pueden aparecer problemas específi-cos. Tras un tiempo variable, este reservorio sufre una metaplasia coló-nica que puede volver a sufrir un proceso inflamatorio que remeda ala colitis ulcerosa y que llamamos reservoritis (en inglés pouchitis) (26).
Es una situación frecuente y es casi «cuestión de tiempo», presen-tándola hasta el 50% de los enfermos a los 40 meses de seguimien-to. Su etiología es desconocida, aunque parece que la colonizaciónbacteriana desempeña un papel esencial. Clínicamente se caracte-riza por la existencia de diarrea, tenesmo, urgencia defecatoria, fiebrey rectorragia, y el diagnóstico se confirmará por los hallazgos endos-cópicos e histológicos. Aunque algunos conceptos no están com-pletamente definidos, podemos hablar de reservoritis aguda, recidi-vante y crónica. Otros problemas que pueden aparecer en lospacientes con un reservorio son la cuffitis (inflamación de la mucosade transición ileoanal) y el reservorio irritable, caracterizado por la exis-tencia de clínica similar, pero con mucosa del reservorio normal.
El tratamiento de la CU es complejo, tanto por la diversidad entrelos pacientes como por los múltiples tratamientos disponibles encontinua evolución (27). Para explicarlo de forma comprensible ysistematizada lo dividiremos en varios apartados. En primer lugar,introduciremos el tema comentando algunos aspectos históricosque nos permitirán ver con perspectiva amplia y de futuro los rápi-dos cambios que se producen. Posteriormente, explicaremos losobjetivos del tratamiento, relacionaremos los medios terapéuticosdisponibles, médicos y cirugía, detallaremos el tratamiento especí-fico en cada escenario clínico concreto, terminando con unas bre-ves pinceladas sobre el futuro del tratamiento.
Introducción y perspectiva histórica
Hace poco más de 50 años, el pronóstico de estos brotes era malo,con una elevada tasa de mortalidad. El primer tratamiento médicoque se mostró eficaz en estos pacientes fue la salazopirina. En 1942,la doctora Svartz observó, al tratar con este fármaco a pacientescon problemas reumatológicos y colitis asociada, que ésta mejo-raba en algunos de ellos. Estudios posteriores confirmaron la efi-cacia de la salazopirina, demostrándose más adelante que la mesa-lazina era la parte farmacológicamente activa de la molécula.
Numerosos trabajos han demostrado que los aminosalicilatos sonsuperiores al placebo en el tratamiento activo de la CU, tanto cuan-do se usan por vía oral como cuando se utilizan por vía tópica rec-tal. Sin embargo, su acción es muy limitada en los brotes graves,lo que obliga a disponer de otros medios terapéuticos.
Unos años después, en los primeros años cincuenta y de formaparalela a otras enfermedades inmunológicas, la introducción deltratamiento esteroideo revolucionó el pronóstico de los brotes gra-ves de la CU. Los corticoides demostraron, en uno de los prime-ros ensayos clínicos controlados con placebo publicados en Medi-cina (18), disminuir de forma muy importante la mortalidad en estoscasos. Sin embargo, no son siempre eficaces y presentan múlti-ples efectos no deseados que limitan su utilidad a largo plazo.
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
La cirugía seguía siendo la única alternativa en los brotes graves dela CU refractarios a esteroides. El mismo grupo del profesor Trueloveen Oxford, que demostró la eficacia de los corticoides, proporcionóuna evidencia importantísima para toda la práctica hospitalaria, nosólo para la CU, en estudios observacionales. Así, la aplicación de unapolítica estrictamente protocolarizada de colectomía precoz redujoinicialmente la mortalidad del brote grave de CU del 31-61% en losaños cincuenta al 5-9% en 1962, siendo actualmente inferior al 1%.
Evidentemente, la cirugía no es la respuesta definitiva porque es muti-lante y limita la calidad de vida del paciente a largo plazo (28).
Otro avance sustancial, al que también contribuyó de forma esen-cial el mismo grupo, fue demostrar que si el tratamiento de la enfer-medad se mantiene en la fase silente, la probabilidad de recaídasdisminuye significativamente. Esto se comprobó inicialmente consalazopirina, confirmándose, posteriormente, que la mesalazina, ytambién la azatioprina o la mercaptopurina, pueden ser eficacesen el tratamiento de mantenimiento.
Un avance posterior se produjo con la introducción de la ciclospo-rina en el tratamiento del brote grave refractario a esteroides. Aun-que es un fármaco no exento de inconvenientes, puede evitar algu-nas colectomías, siempre y cuando tras el tratamiento agudo elpaciente sea sometido a una buena estrategia de mantenimiento.
En el último año han aparecido evidencias de que el infliximab es efi-caz en dos circunstancias clínicas especialmente frecuentes: losbrotes graves refractarios a esteroides y la esteroidedependenciaen pacientes crónicamente activos. Por los datos disponibles eneste momento, parece muy probable que ello represente un cam-bio muy importante en los algoritmos de tratamiento en el futuro.
Objetivos del tratamiento
Los objetivos del tratamiento de los pacientes con CU son alcan-zar la remisión y mantenerla posteriormente, previniendo nuevosbrotes. Todo esto debemos conseguirlo desde la perspectiva quedebe tener en mente todo clínico que trata pacientes con CU: con-seguir una calidad de vida normal, utilizando para ello todos losmedios a su alcance.
Medios terapéuticos disponibles
Vamos a intentar revisar, desde la perspectiva de la medicina basa-da en la evidencia, los tratamientos disponibles en el manejo deestos enfermos (29, 30): — Dieta y probióticos.
— Fármacos sistémicos.
— Fármacos tópicos.
Dieta, nutrición y probióticos/prebióticos El papel patogénico exacto de los componentes de la dieta no seconoce. Es probable que antígenos alimentarios, o quizá compo-nentes de la flora intestinal habitual, desempeñen un papel impor-tante en el desarrollo y evolución de la CU.
El empleo de dietas elementales o nutrición parenteral no ha mos-trado beneficios en ensayos clínicos en el tratamiento de la CU, encontraste con la EC activa (29, 30). La utilización de aceites depescado que contienen elevadas concentraciones de ácidos grasosomega-3 tampoco se ha mostrado eficaz (31). De forma análoga,no se ha demostrado que la retirada de ningún alimento de la dietasea beneficiosa en la evolución del brote. Resulta frecuente, sinembargo, la prohibición generalizada de los productos lácteos aestos pacientes, con la asunción de que producirán diarrea por défi-cit de lactasa. Esto no sólo carece de fundamento científico, sinopuede disminuir innecesariamente el aporte de calcio dietético,especialmente necesario en una entidad con inflamación (que indu-ce osteopenia) y que requiere tratamiento con esteroides. Sólo encasos muy concretos puede estar justificada su restricción en ladieta de forma temporal, siendo, además, recomendable que sedemuestre objetivamente la presencia de intolerancia a la lactosa.
De hecho, la intolerancia a la lactosa es exactamente igual de fre-cuente en los pacientes con CU y en la población general, comose ha demostrado en un estudio del grupo del doctor Obrador (32).
El papel esencial de la alimentación es conseguir y mantener un ade-cuado estado nutricional, habitualmente comprometido en estosenfermos. Así, en pacientes desnutridos pueden estar indicados EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
suplementos orales e incluso, especialmente en el brote grave, lanutrición enteral completa; y sólo en caso de intolerancia, obstruc-ción intestinal o perforación la nutrición parenteral.
El uso terapéutico de probióticos en la enfermedad inflamatoriaintestinal es ya una realidad. Se define de forma amplia como pro-biótico a un microorganismo vivo cuya ingesta es beneficiosa parala salud. La implicación de la flora intestinal en la patogenia de laEICI es un hecho, aunque desconocemos qué gérmenes puedenfacilitar el desarrollo de la enfermedad o incluso poseer potencialpapel protector. Un estudio realizado en CU (33) ha puesto de mani-fiesto la disminución en la recidiva en pacientes tratados con cier-tas cepas no patogénicas de Escherichia coli, con tasas de recidi-va similares en pacientes aleatorizados a mesalazina o E. coli. Estetratamiento fue bien tolerado, y los datos han sido confirmados enun estudio más reciente y extenso (34). Aunque es indudablemen-te una vía terapéutica muy interesante (especialmente en la pre-vención de la recidiva) y que debe ser explorada, hacen falta másestudios que definan completamente su papel en el tratamientode la CU. Además, con frecuencia los probióticos utilizados en losestudios no están todavía disponibles con carácter general, y nopodemos asumir que los resultados obtenidos por un probióticoconcreto serán equivalentes para otro diferente.
Fármacos sistémicos (vía oral o intravenosa) La base del tratamiento de la colitis ulcerosa está formada por losderivados del ácido 5-aminosalicílico, corticoides e inmunomodu-ladores, fármacos a los que nos vamos a referir fundamentalmen-te. Otros tratamientos están ya mostrando su eficacia y son tam-bién una realidad en el tratamiento de la CU.
Los aminosalicilatos son aquellos fármacos que contienen en suestructura química la molécula del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA,mesalazina, mesalamina). El primero de los compuestos que apa-reció fue la sulfasalazina, como hemos mencionado, introducida porla doctora Svartz, en 1942, para el tratamiento de la artritis reuma-toide, evidenciando mejoría sustancial de la colitis que se asocia- ba en algunos enfermos. Posteriormente, se demostró que el com-ponente químicamente activo de la sulfasalazina era la fracción5-ASA, mientras que el resto de la molécula (sulfapiridina) es laresponsable fundamental de los efectos adversos. Esto permitió eldesarrollo de nuevas formulaciones que contienen sólo el teóricocomponente activo, denominados «nuevos salicilatos», con dife-rentes preparaciones galénicas.
El mecanismo específico de acción de los salicilatos no es total-mente conocido. Hasta hace muy poco se pensaba que era el resul-tado de una combinación de propiedades antiinflamatorias varia-das, pero recientemente se ha sugerido que su mecanismo deacción principal es la inducción de apoptosis (muerte celular pro-gramada) (35). En cualquier caso, su efecto se ejerce de forma local.
Esta molécula se lleva utilizando más de 50 años en la CU. Quími-camente se compone de dos fracciones, unidas por un enlace tipoazo: la fracción sulfapiridina y la molécula del 5-aminosalicílico. Lamolécula de la sulfasalazina no se absorbe en intestino delgado, conlo que llega intacta al colon, donde, por la acción de las bacterias,se rompe el enlace azo y se liberan los dos componentes de lamolécula de sulfasalazina (36). La fracción sulfapiridina se absorbecasi en su totalidad y sufre posteriormente un metabolismo hepá-tico (n-acetilación e hidroxilación) y se elimina por vía renal. Pareceque tiene escasa actividad terapéutica en la colitis ulcerosa (no obs-tante, la experiencia en la artritis reumatoide le concede un papelinmunomodulador), y es la responsable de gran parte de los efec-tos secundarios de la medicación. La molécula del 5-ASA se absor-be sólo en un 25%, permaneciendo el resto del fármaco en la luzdel colon, donde ejerce su acción terapéutica.
El primer estudio que demostró su eficacia en inducir la remisiónse publicó en 1962 (37). Después, en 1965, fue publicado el pri-mer ensayo controlado con sulfasalazina, que demostró su efi-cacia en el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa (38).
Numerosos ensayos posteriores han confirmado una eficaciasuperior al placebo, tanto en la inducción de la remisión comoen el mantenimiento de la misma. Se observa una clara relación EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
dosis-respuesta entre 2 y 6 g/día para el tratamiento de la enfer-medad activa, siendo menos clara esta relación en el manteni-miento de la remisión, tal vez por las mismas características de losestudios. El Grupo de Oxford estableció que 2 g/día de sulfasa-lazina era la dosis de mantenimiento óptima, teniendo en cuentaefecto terapéutico y efectos secundarios (39). Estos datos debeninterpretarse adecuadamente: dosis superiores sí eran más efi-caces, pero tenían más efectos secundarios que limitaban el usoa largo plazo. Mencionar, no obstante, que cuando hablamos dedosis óptima deberíamos tener en cuenta que no todos los pacien-tes pesan lo mismo y que probablemente la dosis óptima varíeindividualmente.
— El tratamiento con salazopirina es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves o moderados de colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento continuo con salazopirina es eficaz en el mantenimiento de la remisión al menos durante un año.
Nivel de evidencia A1a.
Los efectos secundarios de la salazopirina son muy frecuentes,alcanzando hasta un 30%, e impiden lograr las dosis óptimas enun elevado porcentaje de enfermos: pocos pacientes toleran dosissuperiores a 4 g/día, con lo que su eficacia queda limitada, aun-que potencialmente sería mayor. La mayor parte de estos efectosnegativos son reversibles y dosisdependientes (náuseas, vómitos,cefalea); pero otros, si bien infrecuentes, también limitan el uso delfármaco (efectos por hipersensibilidad, como pancreatitis, hepati-tis o neumonitis) (40).
Mesalazina (mesalamina en Estados Unidos)/nuevos salicilatos Los «nuevos salicilatos» son preparaciones sin la fracción sulfapiri-dina, persiguiendo un doble objetivo, disminuir los efectos adversosy aumentar su eficacia, al alcanzar concentraciones más elevadasde la fracción activa en la mucosa cólica. En los últimos años se hanpublicado numerosos ensayos clínicos con estos compuestos. Lainformación de estos ensayos ha sido analizada y resumida enrecientes revisiones sistemáticas (41-43). En este trabajo nos basa-mos, sobre todo, en la revisión sistemática de Gisbert et al. (41).
En lo referente a la inducción de la remisión son más eficaces queplacebo y con una eficacia similar a la salazopirina, pero con menosefectos secundarios. Se han publicado 11 estudios aleatorizados enla inducción de la remisión de la CU utilizando estos compuestos porvía oral. De estos trabajos, 7 son frente a placebo y 6 frente a sulfa-salazina. En los estudios frente a placebo, 3 muestran superioridadde los salicilatos (44-46), mientras que en 4 no (47-50), muy proba-blemente debido al escaso número de enfermos incluidos, tal y comodemuestran los meta-análisis publicados (51). En este mismo meta-análisis se pone de manifiesto la importancia de la dosis, eviden-ciando clara relación dosis-respuesta, que parece confirmarse porun recientísimo ensayo clínico multicéntrico (52). En los trabajosque comparan los nuevos salicilatos frente a sulfasalazina no se apre-cian diferencias estadísticamente significativas en la eficacia (53-58).
No obstante, meta-análisis recientes sugieren una tendencia a lamayor eficacia de estos compuestos y que podría ser un problemade tamaño muestral, aunque de dudosa traducción práctica (42). Loque sí es evidente es la disminución en la tasa de efectos secunda-rios que permiten la utilización de la droga a las dosis adecuadasen muchos más pacientes. En una reciente revisión Cochrane seconfirman y extienden estos hallazgos (42). En resumen, la mesala-zina es superior al placebo en la inducción de la remisión de la CU,tiende a observarse una relación dosis-respuesta, y si bien no es máseficaz que la sulfasalazina, la menor tasa de efectos negativos repre-senta una ventaja clínicamente muy relevante.
— El tratamiento con mesalazina es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves o moderados de colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con mesalazina es tan eficaz como la salazopirina en inducir la remisión en brotes leves o moderados de colitis ulcerosa, y con menos efectos negativos.
Nivel de evidencia A1a.
En el mantenimiento de la remisión de la CU, los aminosalicilatostambién son más eficaces que el placebo. Su eficacia parece similara la de la salazopirina, pero con muchos menos efectos secunda-rios. En la revisión de Gisbert et al. se identifican 6 estudios quecomparan los nuevos salicilatos frente a placebo (59-64) y 11 estu-dios frente a sulfasalazina (65-75). En la comparación frente a place- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
bo, 4 de los 6 trabajos ofrecen diferencias significativas a favor delos salicilatos. En la comparación frente a sulfasalazina no existierondiferencias significativas en ningún trabajo. En la reciente revisiónCochrane se estima un NNT de 6 para evitar una recaída frente al pla-cebo, y se confirma la ausencia de diferencias entre mesalazina y sala-zopirina. En este sentido, los estudios son particularmente difícilesde interpretar dadas las diferencias de dosis, tiempos de seguimien-to y definiciones de recaída. Es más, el principal sesgo es que sólose incluyen pacientes que toleran la salazopirina, un escenario que noes real, y que en la práctica constituye una dificultad esencial paraconseguir la adherencia al tratamiento. Podemos concluir que lamesalazina es, cuando menos, equivalente a la salazopirina tambiénen el tratamiento de mantenimiento. Un punto a señalar es que losestudios de mantenimiento con salicilatos se han realizado, sobretodo, en poblaciones en las que la respuesta se había obtenidomediante el tratamiento con salazopirina o mesalazina del brote. Sedesconoce si estos datos se pueden extrapolar directamente a lospacientes en los que la remisión se ha obtenido con esteroides y/oinmunomoduladores. Otro aspecto que apoya su uso a largo plazoes el efecto preventivo que estos fármacos parecen tener en la pre-vención de la aparición de cáncer colorrectal (76).
— El tratamiento con mesalazina es eficaz en el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa, al menos durante un año.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con mesalazina podría reducir la incidencia de cáncer colorrectal en la colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia B1c.
Mencionar que existen varias formulaciones que difieren según lapreparación galénica, incluyendo las formas de liberación pH-dependiente, liberación sostenida tiempo-dependiente, y el empleode nuevos transportadores diferentes a la sulfapiridina, y se ha suge-rido que diversos compuestos podrían tener una actividad diferen-te según la zona preferente de liberación del fármaco. Sin embar-go, los escasos estudios comparativos que consideran variablesclínicamente relevantes no han mostrado diferencias clínicamentesignificativas. Probablemente, a igualdad de dosis, los preparadosdisponibles en el mercado tengan una eficacia clínicamente equi- TABLA 1. Diferentes preparaciones comerciales de salicilatos
orales utilizadas en España*
Dosis por unidad
Mesalazina encapsulada con resina eudragit L.
Mesalazina encapsulada con resina eudragit S.
Microgránulos con envoltura de etilcelulosa.
No disponible.
Sulfapiridina + mesalazina.
* Hay otras formas no comercializadas en España, como la balsalazida.
valente (77, 78). En la tabla 1 se mencionan los preparados comer-ciales de salicilatos orales disponibles actualmente en España.
Como resumen de todo lo anterior, podemos concluir que tanto la sala-zopirina como las diversas formulaciones de mesalazina son efica-ces en el tratamiento del brote y en el mantenimiento de la CU. Conrespecto a la antigua sulfasalazina, los nuevos salicilatos tienen menosefectos secundarios, aunque su eficacia no se ha mostrado superior.
No se han podido demostrar de forma clara diferencias de eficaciaentre las distintas formulaciones de estos nuevos salicilatos. Las dosisque debemos utilizar, tanto en la inducción de la remisión como en elmantenimiento, deben ser elevadas, posiblemente equivalentes. Laseguridad de los nuevos salicilatos es muy elevada, probablementeincluso a dosis mayores que las actuales. Se están ensayando nuevasformulaciones de salicilatos que utilizan dosis más altas, que, quizá,puedan mejorar la eficacia de los preparados actuales.
A pesar de los años de investigación, quedan varios puntos de incer-tidumbre que sólo nuevos estudios pueden resolver: — ¿Cuál debe ser la duración del tratamiento? Hasta el momen- to, los estudios disponibles se prolongan sólo un máximo de12 meses. En ese período de tiempo los salicilatos mantienen laeficacia. Algunos opinamos que, siendo la colitis ulcerosa unaenfermedad crónica, en la mayoría de los pacientes el trata-miento debe mantenerse indefinidamente. Otros opinan que siel paciente pasa un período de 12 a 24 meses asintomático,los salicilatos podrían retirarse. Sólo teniendo en cuenta la evi-dencia, no hay una respuesta posible en este momento, aun- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
que los estudios observacionales indican que cuando se retirael tratamiento, la recaída es muy probable.
— ¿Se deben utilizar dosis «altas» también en el mantenimiento? La experiencia ha confirmado la escasa toxicidad de la mesa-lazina, y algunos datos sugieren que a mayor dosis menor pro-babilidad de recaída. Probablemente, en los casos con mani-festaciones graves o moderadas previas, lo más prudente seautilizar una dosis alta (3 g/día) como terapia de mantenimiento,pero sería deseable disponer de datos procedentes de estudioscontrolados.
— ¿Son igualmente eficaces en el mantenimiento en todos los pacientes, independientemente de cómo se haya inducido laremisión? La mayor parte de los estudios realizados en trata-miento de mantenimiento han escogido pacientes que seencontraban asintomáticos en el momento de iniciar el trata-miento, y en los que se había inducido la remisión con mesala-zina o salazopirina. Es posible que si para la inducción de la remi-sión se han necesitado esteroides, ciclosporina o infliximab, laevolución no sea idéntica y los salicilatos no sean tan eficaces.
Se necesitan estudios de seguimiento de estos subgrupos depacientes, bien estratificados, para poder hacer recomenda-ciones fundadas en las pruebas. De hecho, datos muy recien-tes sugieren que la azatioprina es claramente superior a la mesa-lazina en los pacientes con esteroidedependencia (195).
Indudablemente son fármacos esenciales en el tratamiento de losbrotes de la CU, aunque sin eficacia en la prevención de la remisión.
El primer estudio controlado que demostró la eficacia de los este-roides en el brote agudo de la CU fue publicado en su formato com-pleto en 1955 (18). Se trata de un estudio metodológicamente muybien realizado, aleatorizado, controlado y a doble ciego que com-paró y puso de manifiesto una evidente superioridad del acetatode hidrocortisona frente a placebo. Posteriormente, otros estudiosconfirmaron estos datos (74).
Tras muchos años de utilización, su mecanismo de acción exactono es bien conocido; por tanto y muy importante, también desco- nocemos básicamente el mecanismo de resistencia. Un conjuntode acciones biológicas parecen contribuir a su eficacia antiinfla-matoria e inmunomoduladora, y aunque el efecto en el metabolis-mo de los eicosanoides parece ser esencial, múltiples cuestionesestán aún por resolver (80, 81).
Su eficacia es indiscutible en la inducción de la remisión. La mayo-ría de los pacientes con brotes moderados o graves se beneficiandel tratamiento esteroideo y son indudablemente los fármacosmás importantes, hoy por hoy, en esta situación. En lo referente alas dosis, la prednisona oral (el fármaco más utilizado) presenta dosisrespuesta entre 20 y 60 mg/día, siendo 60 mg/día sólo ligeramen-te más eficaz que 40 mg/día, a expensas de aumentar sus efectossecundarios (79). Dosis superiores no parecen más eficaces y sí mástóxicas. No obstante, hay muchas cuestiones por resolver en su uti-lización. Por ejemplo, no hay datos que comparen la eficacia dedosis orales múltiples frente a la utilización de dosis única, tampo-co sabemos si la perfusión continua intravenosa es superior a laadministración intermitente, ni tampoco existen estudios que com-paren la eficacia y seguridad de las diferentes pautas de descen-so. En este último punto sí parece demostrado, por la experienciaclínica y por algunos datos publicados, que es necesario un des-censo gradual y lento de las dosis de corticoides. Resumiendo,los esteroides deben usarse sin miedo siempre que estén indica-dos, pero con prudencia y mesura intentando prever sus compli-caciones (p. ej., administrando siempre calcio junto a ellos para pre-venir, en lo posible, la osteoporosis).
Sin embargo, los esteroides no son útiles en el mantenimientode la remisión, como demuestran el análisis de los datos dispo-nibles en la literatura (82) y la práctica diaria. Además, su uso alargo plazo y dosis altas supone la aparición de efectos secun-darios inaceptables en prácticamente el 100% de los enfermos(véase tabla 2).
— El tratamiento con esteroides es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves, moderados o graves de colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con esteroides no es eficaz en mantener la remisión en la colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1a.
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
TABLA 2. Efectos secundarios de los corticoides
— Cara de «luna llena».
— Además de los previos.
— Acné, aumento de vello, estrías, — Osteoporosis.
redistribución de la grasa.
— Necrosis de cabeza de fémur.
— Irritabilidad, insomnio.
— Cataratas.
— Psicosis.
— Glaucoma.
— Miopatía (atrofia muscular).
— Hiperglucemia, hipercolesterolemia.
— Atrofia suprarrenal.
— Leucocitosis.
— Aumento susceptibilidad a infecciones.
Justificado teóricamente por numerosas evidencias de anomalíasinmunológicas en el curso de las enfermedades inflamatorias, el uso,primero empírico, de varios agentes inmunomoduladores (83) se havenido extendiendo en los últimos 15 años, hasta convertirse enhabitual, particularmente en dos escenarios clínicos: a) la cortico-dependencia en el curso subagudo o crónico, situación muy comúnque tal vez afecte a una cuarta parte de los pacientes, y b) la cor-ticorresistencia en el brote grave de la enfermedad, cuya frecuen-cia se estima entre un 20 y un 50% según las series (84). En lacorticodependencia, la azatioprina y la mercaptopurina, los dos másutilizados sin duda, han probado su eficacia, mientras que en la cor-ticorresistencia la ciclosporina es una alternativa eficaz. Datos muyrecientes (115) sugieren fuertemente que en ambas situaciones elinfliximab puede ser una alternativa terapéutica clave; y otros datosmás limitados indican que el tacrolimus es una buena alternativa ala ciclosporina. Revisamos a continuación estos fármacos.
Azatioprina y mercaptopurina La azatioprina (AZA) y mercaptopurina (6-MP) son sendos análo-gos de las purinas: la AZA es un profármaco que es rápida y com-pletamente convertido en 6-MP en los eritrocitos y otros tejidos,mediante un mecanismo no enzimático. Esta 6-MP puede sermetabolizada por 3 sistemas enzimáticos diferentes que compitenentre sí: la xantin oxidasa (XO); la tio-purina-metil-transferasa (TPMT),que convierten el 6-MP en metabolitos inactivos (como la 6-metil- FIGURA 1. Metabolismo de la azatioprina
Metabolitos activos Acción terapéutica Efectos secundarios Antagonista purínico — Mercaptopurina (6-MP).
— Xantin oxidasa (XO).
— Tio-purina-metil-transferasa (TPMT).
— 6-metil-mercaptopurina (6-MMP).
— 6-tioguanin-nucleótidos (6-TGN).
mercaptopurina [6-MMP]), y la hipoxantina-fosforribosil-transferasa(HXPRT), seguida por otras enzimas que conducen a la formaciónde metabolitos probablemente más activos farmacológicamente (los6-tioguanin-nucleótidos (85-87) (6-TGN) (figura 1). La actividad dela enzima TPMT está sujeta a una importante variabilidad genéticaen la población general. Aunque, quizá, la situación real sea máscompleja, podemos decir que su actividad es «elevada» en alrede-dor del 90% de la población (los pacientes con dos alelos quecodifican la enzima con elevada actividad), intermedia en las per-sonas heterocigotas para el gen (alrededor del 9,5%), y casi ausen-te en el sujeto homocigoto para el alelo de baja actividad (alrede-dor del 0,5%) (88). Los pacientes homocigotos para el alelo debaja actividad de la TPMT, incapaces de metabolizar la droga poresta vía, pueden presentar niveles sumamente elevados de 6-TGN,con la consiguiente más que probable toxicidad. La vida media dela AZA y 6-MP en el plasma es muy corta, oscilando entre 1 y 2horas, mientras que las vidas medias de su metabolitos son másaltas, necesitándose 14-21 días de tratamiento para alcanzar con- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
centraciones estables (86, 87, 89). De acuerdo a sus pesos molecu-lares (el peso molecular de la AZA es el 55% de la 6-MP), debe-mos emplear un factor de conversión de 1,82 para calcular la dosisde AZA en función de la de 6-MP (182 mg de azatioprina equival-drían a 100 de mercaptopurina). Clásicamente se ha atribuido elefecto terapéutico de estos fármacos a un efecto antagonista de laspurinas de los 6-TGN, inhibiendo la síntesis de los ácidos nuclei-cos y proteínas y, por tanto, la proliferación celular (de hecho se dise-ñaron como agentes antitumorales para conseguir este efecto).
Sin embargo, aunque no puede descartarse la intervención de estosmecanismos en las EICI, estudios recientes sugieren que actúan porinterferencia con la coestimulación del linfocito T (90).
Disponemos de amplia evidencia sobre su eficacia en el caso de laEC, tanto para alcanzar la remisión como para el mantenimiento (91).
En el caso de la CU, aunque la evidencia científica es menos abun-dante, su eficacia parece similar, hecho refrendado por la prácticaclínica. En lo referente a la inducción de la remisión, hasta el momen-to actual se han publicado dos ensayos controlados en pacientes conCU activa, todos ellos usando AZA (92, 93). En estos ensayos, la AZAse mostraba superior al tratamiento de referencia, pero sin alcanzarsignificación estadística. En el grupo de pacientes con enfermedadcrónicamente activa sin respuesta a los esteroides, el beneficio deeste fármaco era menos evidente en uno de los estudios. Sin embar-go, numerosos datos procedentes de estudios observacionalessugieren que el problema reside en el escaso número de pacientesestudiados en los estudios controlados, y tienden siempre a confir-mar la utilidad de la AZA en este escenario clínico. En lo referente almantenimiento de la remisión, también disponemos de menos datosprocedentes de estudios controlados que para la EC. Un ensayomulticéntrico aleatorizado y controlado con placebo estudiaba laeficacia de la AZA en este contexto (94). En este ensayo 79 pacien-tes con CU en remisión o esteroidedependiente eran aleatorizadosa continuar tratamiento con AZA (100 mg/día) o placebo, siendo latasa de recaída al año de 31% para el grupo AZA frente al 61% enel grupo placebo (riesgo relativo 0,5; 95% intervalo de confianza,0,25-1,0). Por otra parte, dos trabajos confirman que la AZA tiene unefecto ahorrador de esteroides en la CU (95, 96). Finalmente, datosprocedentes de estudios observacionales, pero realizados de forma muy correcta, confirman que la AZA es al menos tan útil en la CUcomo en la EC. De hecho, algunos médicos muy experimentadosopinan que este fármaco es incluso más eficaz en la CU que en laEC, aspecto refrendado por algunos datos del Grupo de Oxford (97)que evidencian una mayor tasa de efectividad en el mantenimientode la remisión en la CU frente a la EC (84% frente a 67%) en una grancohorte de pacientes estudiada durante los últimos 30 años.
— El tratamiento con azatioprina o mercaptopurina es eficaz en mantener la remisión en los pacientes con colitis ulcerosa, particularmente en la situación de esteroidedependencia.
Nivel de evidencia A1c.
Los efectos secundarios de estos fármacos son ocasionalmente gra-ves, aunque si la indicación es correcta pueden ser consideradoscomo medicaciones con un adecuado perfil beneficio-riesgo (tabla 3).
Podemos clasificarlos en dos categorías: las reacciones del tipo idio-sincrásico, como la pancreatitis, algunos tipos de hepatitis o el cua-dro alérgico propiamente dicho (exantema cutáneo, fiebre, mialgias,artralgias y diarrea), independientes de la dosis, y aquellas de meca-nismo no alérgico, que probablemente son metabolismo y dosis-dependientes (náuseas, leucopenia, trombocitopenia, anemia y otrostipos de hepatitis). Las infecciones, habitualmente en el contexto deleucopenia, no son realmente frecuentes en la práctica. El efectosecundario grave más habitual, la pancreatitis aguda, al igual que el TABLA 3. Efectos secundarios de la azatioprina y mercaptopurina
Efectos secundarios principales
— Menos efectos secundarios que corticoides a largo plazo.
— Náuseas-vómitos (2-3%).
— El 90% tolera bien tratamiento.
— Supresión medular (2%).
— Muchos son de fácil control.
— Infecciones (7%).
— Algunos potencialmente graves — Subtipos de hepatitis.
(control riguroso al inicio).
Mecanismo alérgico: — Pancreatitis (3%).
— Subtipos de hepatitis (0,3%).
— Alergia (< 1%).
— ¿Neoplasias? (linfoma).
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
resto de problemas de tipo idiosincrásico, suele presentarse dentro delas primeras 3-4 semanas de tratamiento. El manejo de cada efectosecundario es diferente; mientras que algunos obligan a la supre-sión definitiva del fármaco, otros permiten su reintroducción cuida-dosa. Debemos destacar que estudios a largo plazo han mostradouna elevada seguridad de la AZA y 6-MP, sin apreciar un aumento sig-nificativo en el riesgo de presentar cáncer, o demostrando un riesgorelativo más alto de linfoma en términos poblacionales, pero conriesgos absolutos individuales muy pequeños (98, 99).
Con el fin de obtener el máximo rendimiento con el mínimo riesgo,el tratamiento debe ser individualizado y controlado por un clínicocon experiencia tanto en la CU como en estos fármacos. Los deta-lles los hemos revisado extensamente en una publicación recien-te (100). Por un parte, es precisa una vigilancia clínica y analítica dela evolución (para minimizar los riesgos), y, por otra, hay que indivi-dualizar las dosis, puesto que la respuesta puede ser muy diferenteen cada paciente. Como mínimo, se debe visitar al paciente a los 15,30, 60 y 90 días tras empezar el tratamiento, y cada tres meses apartir de ese momento. Se debe evaluar la situación clínica, la situa-ción de la enfermedad (idealmente mediante algún índice de activi-dad) y la analítica. Aunque numerosos estudios indican que la deter-minación de los metabolitos de la AZA puede ayudar a individualizarla dosis, es un punto muy polémico y esta determinación no está dis-ponible de manera uniforme. Sin embargo, la cifra de leucocitospuede servir no sólo para identificar la toxicidad, sino para, en casode falta de respuesta, indicar si es factible o no un aumento de dosis.
Resumiendo, las indicaciones del tratamiento en la CU con AZA y6-MP son la esteroidedependencia, el mantenimiento de la remisiónen pacientes en los que ha fracasado previamente el 5-ASA, en enfer-mos con efectos adversos graves del tratamiento esteroideo (101,102), o cuando la remisión de la enfermedad se ha obtenido con elempleo de ciclosporina (103), y probablemente el brote moderadoresistente a esteroides (aunque en este último caso sean preferiblesalternativas más rápidas en su acción, como la ciclosporina o el infli-ximab). Si es eficaz, debe mantenerse durante largo período de tiem-po, posiblemente de forma indefinida. La monitorización del pacien-te, y especialmente de su hemograma, debe mantenerse mientrasdure el tratamiento (100). La determinación de la actividad de la TPMT y los niveles de metabolitos activos de la AZA pueden optimizar el tra-tamiento. El nivel óptimo 6-TGN se encuentra entre 180 y 230 pmol/8x 10 log. 8 eritrocitos. Debemos recordar que los aminosalicilatos yel metotrexato inhiben la actividad de la enzima TPMT y puedenaumentar los niveles de 6-TGN. Parece claro que estos fármacosestán todavía infrautilizados en estos pacientes y su correcto usopodría mejorar la calidad de vida de muchos de nuestros enfermos.
En el brote grave corticorresistente, la AZA (o la 6-MP) no es el fár-maco adecuado porque sus efectos clínicos sólo se aprecian variassemanas después de iniciado el tratamiento: la situación de estospacientes requiere medidas de acción urgente. La ciclosporina A esun polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos, de carácter hidro-fóbico, derivado del hongo Tolypocladium inflatum gams. Es un poten-te inhibidor, relativamente selectivo del sistema inmunocompetentecelular, fundamentalmente inhibiendo la producción de interleuci-na 2 (IL-2), y su receptor por los linfocitos T-helper, interfiriendo así conla inducción y amplificación de la respuesta inmune en las fases ini-ciales. El efecto biológico de estas acciones es casi inmediato y, portanto, la respuesta clínica se puede apreciar en horas o días. Utiliza-da primero como inmunosupresor en los trasplantes de órganossólidos, posteriormente se fue introduciendo en el tratamiento dediversas enfermedades inmunológicas. En 1984 aparecen las pri-meras evidencias de su posible utilidad en la EICI (104). Tras algu-nas observaciones y series clínicas, se publicó un ensayo clínico con-trolado (105), que tuvo que ser interrumpido porque la eficacia fuemucho mayor en el grupo activo que en el control. Posteriormente,numerosos estudios observacionales y un número más limitado deestudios controlados, han confirmado que la ciclosporina es eficaz enel tratamiento del brote grave resistente a esteroides de colitis ulce-rosa, situación en la que la respuesta a placebo es prácticamente nula,y como media el 60-70% de los pacientes responden a la ciclospo-rina. Estos datos han sido detallados in extenso en una reciente revi-sión Cochrane (106) y también en sendas revisiones sistemáticaspor nosotros (107) y otros autores (108). La eficacia del fármaco esincuestionable, pero sus limitaciones son varias e importantes. En pri-mer lugar, para mantener la respuesta a largo plazo es preciso utili- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
zar en el paciente otros inmunomoduladores, y en algunos estudiosse encuentra una tasa de colectomías muy alta cuando se evalúanlos pacientes al año. Por otra parte, la toxicidad de la inmunosupre-sión con ciclosporina no es en absoluto despreciable (aunque el usode dosis de 2 mg/kg/día, igualmente eficaces a las anteriormenteestándar de 4 mg/kg/día, reduce la toxicidad) (109), teniendo en cuen-ta que se mantiene, además, el tratamiento con esteroides durantelas primeras semanas. Por tanto, si bien el uso juicioso de ciclospo-rina puede evitar una colectomía, no es una alternativa ideal, y algu-nos especialistas se sienten incómodos con su utilización clínica.
— El tratamiento con ciclosporina (4 mg/kg/día, iv) es eficaz en el brote moderado o grave de colitis ulcerosa, refractario a esteroides.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con ciclosporina (2 mg/kg/día) es tan eficaz como el mismo fármaco a dosis de 4 mg/kg/día en el brote grave esteroiderresistente, con menor toxicidad.
Nivel de evidencia A1b.
Otros inmunomoduladores: tacrolimus, metotrexato El tacrolimus tiene un mecanismo de acción muy similar a la ciclos-porina, y varios estudios observacionales sugieren una eficacia simi-lar, que parece confirmarse en un ensayo controlado recientemen-te comunicado (todavía no publicado) (110). Sus ventajas teóricas(mayor facilidad en el control de la dosificación, por ejemplo) por elmomento no compensan la experiencia limitada con el fármaco. Noobstante, en algunos centros los clínicos lo prefieren claramente ala ciclosporina.
El metotrexato ha demostrado ser eficaz en la enfermedad deCrohn, tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remi-sión. Los datos son muy escasos y controvertidos en la colitis ulce-rosa, aunque, quizá, podría considerarse su utilización en casosde dependencia a esteroides e intolerancia a la azatioprina (111). Serequiere más información antes de emitir una opinión firme sobreeste fármaco en esta indicación.
El posible papel patogénico de la flora digestiva como estímulo enel proceso inflamatorio inmunomediado ha conducido al estudio de los antibióticos en la EICI. A diferencia de los datos disponiblespara la EC, los antibióticos estudiados, sobre todo el ciprofloxaci-no y el metronidazol, no parecen tener efecto en la CU. Su papelen esta entidad se reserva, en general, al paciente con riesgo deperforación (colitis grave o megacolon tóxico) y, por supuesto, al tra-tamiento de la reservoritis, en el que sí hay datos controlados, aun-que no muy abundantes, que demuestran su eficacia.
Infliximab y otras «terapias biológicas» En los últimos años se ha acuñado el concepto de «terapias bioló-gicas» para una serie de fármacos diseñados específicamente parainterferir en el proceso de la inflamación. Se han ensayado numero-sas moléculas que están en diversas fases del proceso de desarrolloclínico. Sólo nos referiremos al infliximab, porque es el único fármacode este grupo que previsiblemente va a poder utilizarse en la CUen el próximo futuro.
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (un 25% de sucomposición es proteína de origen murino), dirigido frente al TNF-alfa, importante mediador de la respuesta inflamatoria, sobreex-presado en la EICI en las fases activas. En un modelo patogénicoclásico y teórico en el que la EC sería una enfermedad predomi-nantemente Th1 y la CU Th2, el infliximab debería ser eficaz en laEC (El TNF-alfa es un mediador mucho más importante en la res-puesta Th1) e ineficaz en la CU. De hecho, el fármaco se ha desa-rrollado para su uso en la EC, y está aprobado por la EMEA y laFDA desde 1999 para su tratamiento en situaciones concretas(básicamente refractariedad al tratamiento convencional y/o patrónfistulizante). Sin embargo, evidencias, incluso no muy recientes,sugieren que el TNF-alfa también desempeña un papel importan-te en la inflamación en la CU (113) y en los últimos años han apa-recido múltiples datos que demuestran que el modelo simplistaTh1-Th2 no es real. No sólo los acontecimientos son mucho máscomplejos, sino incluso variables a lo largo del proceso de la infla-mación (114).
Hasta ahora disponíamos de muy pocos datos sobre el uso deinfliximab en la CU, casi todos observacionales y con resultados muydispares: en algunos se informaba de eficacia sorprendente, y en EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
otros de ineficacia. En el mes que redactamos este manuscrito (octu-bre de 2005) se espera la publicación de los resultados de dos gran-des ensayos controlados denominados ACT 1 y ACT 2 (115, 116),recientemente comunicados, en los que se ha intentado compro-bar la eficacia del infliximab en la CU. Se evalúa su eficacia básica-mente en dos situaciones: la inducción de la remisión de la CU,sobre todo en pacientes esteroiderresistentes y en el mantenimiento,especialmente en la situación de esteroidedependencia. Juntando losdos estudios, más de 700 pacientes fueron asignados a 3 grupos:placebo e infliximab a dosis de 5, e infliximab a dosis de 10 mg/kg.
Los resultados de estos dos trabajos son muy consistentes entresí (de hecho son prácticamente superponibles) y muestran que elinfliximab es claramente superior al placebo en la inducción de laremisión y en el mantenimiento, al menos durante 12 meses. Glo-balmente, como ocurre en la EC, parece que la dosis de 5 mg/kges tan eficaz como la de 10 mg/kg. En estos estudios se utiliza elinfliximab de forma similar a la estandarizada en la EC (117), es decir,3 dosis de inducción en los días 0, 14 y 42; y posteriormente, dosisde mantenimiento cada 2 meses. Casi simultáneamente, se hapublicado un estudio controlado en el que pacientes con un brotegrave de CU, en hospitales donde no se utiliza de forma sistemáti-ca la ciclosporina, cuando se consideraba indicada muy probable-mente una colectomía eran randomizados a infliximab (una únicadosis de 4-5 mg/kg) o placebo: el infliximab fue claramente supe-rior al placebo en todas las comparaciones, especialmente en latasa de colectomías a los 90 días (118).
Tras la publicación de los estudios ACT1, ACT2 y el estudio delGrupo de Järnerot, la FDA ha aprobado el uso de infliximab en laCU, y la EMEA ya ha emitido una primera opinión positiva para suautorización final en esta indicación. A la espera de los resultadosdefinitivos de estos trabajos, de la aparición de nuevos datos con-trolados y de la experiencia en abierto, pensamos que este fárma-co muy probablemente cambiará el tratamiento de estos pacientes,como sugieren otros autores (119). Los datos de estos estudios per-miten afirmar que el infliximab es una alternativa clara en los casosde esteroidedependencia, y tal vez también en la esteroiderresis-tencia, aunque en este último punto su posición con respecto a laciclosporina está por definir.
— El tratamiento con infliximab es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves o moderados, y probablemente los graves de colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con infliximab es eficaz en los pacientes con colitis ulcerosa y dependencia a esteroides.
Nivel de evidencia A1a.
— El tratamiento con infliximab es eficaz en los pacientes con brotes graves esteroiderresistentes de colitis ulcerosa.
Nivel de evidencia A1c.
Hay otras terapias biológicas en investigación, entre las que cabe des-tacar el visilizumab (120) (anticuerpo humanizado frente al receptor CD3linfocitario), que se está investigando para su utilización en los brotesgraves, con buenos resultados en cuanto a eficacia, pero todavíacon reticencias en cuanto a la toxicidad; o el alicaforsen (121), unamolécula antisentido que, aunque ha fracasado en su formulación intra-venosa, ha demostrado ser claramente superior al placebo en el con-trol de la inflamación cuando se administra en forma de enema. Sóloson dos entre una gran cantidad de moléculas en investigación, cuyarelevancia clínica real se dilucidará en los próximos años.
A pesar de algunos informes observacionales esperanzadores, laheparina intravenosa a dosis terapéuticas no mejora los resultadosde los corticoides, como demostró un ensayo clínico controlado deGETECCU coordinado por el doctor Panés (122), aumentando, ade-más, significativamente el riesgo de hemorragia. Sin embargo, la hepa-rina de bajo peso molecular a dosis profiláctica debe formar parte deltratamiento de todos los brotes de actividad de CU que requieran ingre-so hospitalario. Los fenómenos tromboembólicos son una importan-te causa de mortalidad en la EII grave, y deben ser prevenidos (123).
Numerosos datos demuestran que el tabaco se asocia con unmenor riesgo de CU, e incluso que el continuar fumando protege deuna evolución agresiva de la enfermedad. La mayoría de los datosepidemiológicos, experimentales y clínicos disponibles indican que EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
la nicotina es, entre las más de 4.000 sustancias identificadas enel tabaco, la más probable responsable del efecto, posiblemente através de la modulación vagal de la respuesta inmunológica intes-tinal (124). Existen al menos tres estudios controlados que evalúanel efecto de la nicotina. Dos de ellos, doble ciego y controladoscon placebo, mostraban eficacia de la nicotina transdérmica enpacientes con CU activa, aunque a expensas de una tasa no des-preciable de efectos secundarios sistémicos (125, 126). Sin embar-go, el tercer estudio, también aleatorizado y ciego, frente a pred-nisona, mostró una tasa de eficacia inferior a las dosis menores deprednisona, con una tasa mayor de efectos secundarios (127). Lanicotina no parece eficaz en mantener la remisión.
Métodos de aféresis A partir de estudios, sobre todo japoneses, se ha propuesto quediversos tipos de aféresis, particularmente la granulocitoafére-sis (128), podrían ser eficaces en el tratamiento de diversas enfer-medades inmunológicas, especialmente la artritis reumatoide y lasEICI. Aunque los datos controlados disponibles son muy escasos,varios estudios observacionales sugieren que, especialmente en lassituaciones de esteroidedependencia, hasta un 70% de los pacien-tes podría responder a esta terapéutica, que presentaría la ventajade su escasa toxicidad, y la desventaja de su coste. Aunque laevidencia científica es todavía insuficiente, es un tratamiento a con-siderar en aquellos pacientes esteroidedependientes en los queha fracasado la AZA, con el fin de evitar una colectomía. El consensode los expertos es que la aféresis podría tener un papel terapéuti-co en la CU en varias circunstancias clínicas, pero la posición deesta técnica en los algoritmos de tratamiento está pendiente de quedispongamos de mayor información (129).
Tratamiento tópico (vía rectal) La administración por vía rectal consigue una elevada concentra-ción del fármaco activo en el área de mucosa inflamada con meno-res efectos sistémicos. Esto hace al tratamiento tópico una alter-nativa terapéutica muy útil, bien como tratamiento aislado (enpresentaciones distales de la CU) o en combinación con la vía oral(en las formas extensas).
En lo referente a la inducción de la remisión, en una reciente revisiónsistemática (24) se identifican 8 estudios randomizados que compa-ran los salicilatos frente a placebo, 4 de ellos con enemas y 4 consupositorios (130-133). En todos los ensayos los salicilatos fueronsuperiores al placebo. Un meta-análisis reciente confirma esta supe-rioridad (134), con un OR de 7,4 (4,7-11,5) para la mejoría clínica, yde 10 (5,7-17,6) para la mejoría endoscópica. En cuanto a la dosis,los datos son relativamente escasos. Parece que no hay clara dosisrespuesta y que 1 g al día es suficiente (135). Sí parece muy impor-tante mantenerlos el tiempo necesario y se evidencia tiempo-res-puesta. No hay datos comparativos suficientes para escoger entre lasdiversas formulaciones galénicas (supositorios, espuma, enemas),aunque la longitud del segmento afectado es un criterio esencial: elsupositorio será eficaz en unos 10 a 15 cm, la espuma en 30-40 yel enema (dependiendo del volumen) puede alcanzar incluso el ángu-lo esplénico. La tolerancia individual al tratamiento es variable, y enlos momentos de mayor actividad inflamatoria la distensibilidad rec-tal está claramente reducida, por lo que, al menos transitoriamente,el paciente puede tolerar sólo pequeños volúmenes de fármaco.
En lo referente al mantenimiento de la remisión, en la misma revisiónse identifican 4 estudios que comparan mesalazina tópica frente aotros tratamientos en el mantenimiento de la remisión de la CU. Tresde ellos son frente a placebo tópico y el cuarto frente a sulfasalazi-na oral. Los 3 estudios frente a placebo encuentran diferenciassignificativas y el estudio frente a SFS oral no. En 2 meta-análisisque analizan la eficacia de los salicilatos en el mantenimiento de laCU se concluye que son más eficaces que placebo, con un OR de16,2 (4,5-55,9) y de eficacia similar a los salicilatos orales (136).
El tratamiento con esteroides tópicos se ha mostrado eficaz en lainducción de la remisión de los brotes leves/moderados de colitisdistal como tratamiento único (137), y como tratamiento adyuvan-te de las colitis extensas cuando los síntomas rectales son pre-ponderantes. Sin embargo, no han probado su eficacia en el man-tenimiento de la remisión. Se dispone de información con enemasde hidrocortisona, prednisolona, betametasona y budesonida; y EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
en España se utiliza a menudo un preparado de triamcinolona al quehay que extrapolar la información disponible de otros esteroides.
Globalmente, los enemas de esteroides son claramente más efi-caces que el placebo. Desde un punto de vista teórico, al menos,serían preferibles los esteroides con menor biodisponibilidad sisté-mica, con el objeto de mantener la eficacia local mientras se dis-minuyen los efectos tóxicos sistémicos. No se dispone de estu-dios comparativos entre varios esteroides. La revisión sistemáticacitada muestra que los esteroides no son superiores a la mesalazi-na, y globalmente son incluso inferiores. Si sólo se incluyen los estu-dios con enemas de budesonida, no se encuentran diferenciascon la mesalazina, pero el coste de la budesonida es considera-blemente mayor; por lo que, teniendo en cuenta eficacia, riesgos ycostes, son de elección, en primer lugar, los preparados tópicos demesalazina. Existe un único estudio, con un número muy limitadode pacientes, que demuestra que en la inducción de la remisión lacombinación de un esteroide (betametasona en este caso) y mesa-lazina es superior a cualquiera de los dos fármacos por separado.
Aunque los datos son limitados, esto sugiere que en casos refrac-tarios a uno de los fármacos, la combinación podría tener éxito.
«Otros» tratamientos tópicos (138) Existen estudios controlados que demuestran que el alicaforsen rec-tal es claramente superior al placebo en la inducción y el mantenimientode la remisión; sin embargo, el fármaco no está comercializado y nose dispone de información sobre su coste, presumiblemente eleva-do, lo que restringiría su uso a los fracasos del tratamiento más tradi-cional. Asimismo, se ha demostrado que enemas que incluyen comoprincipio activo factor de crecimiento epidérmico son superiores al pla-cebo, pero la duda teórica de un posible estímulo de la proliferacióncelular constituye, hoy por hoy, un freno para su uso generalizado.
Un estudio controlado con enemas de butirato no mostró eficacia.
Además, se ha informado en estudios no controlados de la efica-cia potencial de muchas otras sustancias, como anestésicos loca-les, ácidos grasos de cadena corta, bismuto (en este caso hay unestudio comparativo con mesalazina con resultados equivalentes,pero no hay rama placebo), y otras sustancias, de las que no se dis-pone de información suficiente.
Tratamiento quirúrgico La colectomía es un recurso terapéutico muy eficaz para tratar la CU,aunque no se disponga de ningún estudio controlado para probar-lo. No sólo está indicada en el brote grave refractario al tratamientomédico o en presencia de complicaciones que ponen en riesgo lavida del paciente (megacolon, hemorragia, perforación); sino queen algunas ocasiones el curso crónico de la enfermedad o el riesgode cáncer (detección de displasia en los programas de vigilancia) jus-tifican plenamente la colectomía. Es esencial escoger el momentocorrecto para la indicación quirúrgica, para lo que la colaboraciónentre el médico, el cirujano y un paciente bien informado es esencial.
La colectomía total puede seguirse de una ileostomía definitiva, oacompañarse de un procedimiento de reconstrucción creando un«reservorio» que permite establecer una anastomosis ileoanal. En oca-siones, con muy escasa afección rectal, puede plantearse una anas-tomosis ileorrectal, aunque para esta indicación hay que ser muyselectivo. La ventaja esencial teórica de la colectomía, que en con-diciones de cirugía electiva tiene una mortalidad cercana a 0, es quese trata de un tratamiento definitivo. Sin embargo, esto no siempre escierto, porque entre un 20 y un 40% de los pacientes en los que seproceda a una anastomosis ileoanal desarrollarán un proceso infla-matorio en el reservorio (reservoritis o pouchitis) que puede llegar aser grave. Es evidente, además, que, incluso sin aparecer complica-ciones, la colectomía afectará a la calidad de vida del paciente. Portodo ello, el médico debe recordar siempre que existe esta posibili-dad, y en las circunstancias clínicas adecuadas discutirlo abiertamentecon el paciente; pero sin olvidar que la mejor calidad de vida la ten-drá el paciente con su propio colon si conseguimos la remisión.
Tratamiento concreto de los diferentes
escenarios clínicos
Como hemos podido apreciar, el médico dispone de muy diversosrecursos terapéuticos para aplicar en los diversos escenarios clíni-cos potenciales. Es imposible reproducir todas las posibilidades,pero sí podemos sintetizar las más comunes. Antes de recomendarun determinado tratamiento, el médico debe seguir un esquema EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
de actuación en el que son fundamentales varios pasos (que debenseguirse en el orden indicado): — Repasar la historia clínica del paciente, para recordar las particu- laridades de cada caso (alergias, respuesta previa al tratamien-to, efectos negativos previos de los fármacos). Así, si un pacien-te ha sufrido un episodio psicótico al utilizar esteroides y padeceun brote grave, las alternativas serán la ciclosporina o el inflixi-mab, si bien en la gran mayoría de los pacientes la mejor opciónserían los esteroides.
— Confirmar que el diagnóstico de colitis ulcerosa está correcta- mente establecido.
— Excluir las enfermedades infecciosas (que pueden estar detrás de una aparente recaída de la enfermedad) es un aspecto de sumaimportancia y no sólo hay que tenerlo en cuenta al principio.
— Evaluar la gravedad del brote: es muy recomendable utilizar unos criterios de gravedad, como el índice de Truelove y Witts y susmodificaciones, para evitar decisiones subjetivas. La gravedadse clasifica en silente (en remisión), leve, moderado y grave.
Otros términos no son útiles ni prácticos y deben abandonarse(como colitis fulminante).
— Definir, en lo posible, la extensión del brote para facilitar la elec- ción del tratamiento. Este punto no es trascendente en el brotegrave, pero sí en los leves o moderados, puesto que a menu-do el tratamiento tópico es incluso más eficaz que el sistémicoen estas circunstancias.
— Informar detalladamente al paciente de todas las posibilidades Tratamiento del brote agudo de colitis ulcerosa Brote leve (figura 2) La base del tratamiento son los salicilatos orales, asociando tera-pia tópica si hay clínica rectal. El uso de la vía oral es imprescindi-ble, dado que cuando la inflamación se extiende más allá del ángu- FIGURA 2. Manejo del brote leve de colitis ulcerosa
Tratamiento del brote leve de CU 5-ASA oral (+/– tópico) 5-ASA (tópico + oral) No respuesta.
Colitis izquierda 5-ASA tópico sólo 5-ASA tópico +/– oral (1 sup. /12 h, 4 semanas) 5-ASA/24 h, 1 mes Sí, continúa leve 1 supositorio/2-3 días Añadir corticoides 40-60 días remisión lo esplénico, la administración rectal no alcanza toda la mucosainflamada. Podemos utilizar tanto sulfasalazina (en dosis de hasta4 g/día, obteniendo la dosis máxima progresivamente) o mesala-zina (en dosis de 3 a 6 g/día). Muchos clínicos prefieren, por la esca-sa incidencia de efectos negativos, utilizar mesalazina; pero ambasopciones son igualmente válidas de acuerdo con la evidencia dis-ponible. Tras instaurar el tratamiento, se debe evaluar la respues-ta en 2 a 3 semanas, indicando, además, al paciente que si se pro-duce un empeoramiento debe ponerse en contacto antes con elmédico. Si en la visita de control se detecta una clara mejoría, semantendrá ese tratamiento hasta obtener la remisión (habitual-mente, 8 a 16 semanas) y posteriormente se procederá a la tera-pia de mantenimiento (véase más adelante). Si no hay respuesta,o hay empeoramiento, el paciente debe ser tratado como si setratara de un brote moderado.
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
En este caso, el tratamiento tópico es, a menudo, la parte esencialdel manejo. En el caso de las proctitis leves, la administración tópi-ca aislada suele ser eficaz sin requerir tratamiento oral. Lo razona-ble es empezar con supositorios de mesalazina (1 a 3 supositoriosdiarios), añadiendo esteroides tópicos si en un plazo razonable(2 semanas, por ejemplo) no se observa respuesta. En la colitisizquierda leve, por el contrario, se debe empezar con una combi-nación de mesalazina oral y tópica (139). Las dosis de salicilatosorales recomendadas son las mismas que en el caso de la colitisextensa. La formulación de mesalazina tópica elegida en este caso(supositorios, espuma o enema) dependerá inicialmente de la exten-sión de la afectación inflamatoria: el supositorio será eficaz en unos10 a 15 cm, la espuma en 30-40 y el enema (dependiendo delvolumen) puede alcanzar incluso el ángulo esplénico. No obstan-te, la tolerancia individual a cada tratamiento también condiciona-rá esta elección. Esta tolerancia es variable entre pacientes y en eltiempo: en los momentos de mayor actividad inflamatoria, dado quela distensibilidad rectal está claramente reducida, algunos enfermostoleran sólo volúmenes pequeños de la terapia tópica, al menostransitoriamente. En cuanto a la dosis, parece que 1 g al día essuficiente, puesto que estudios comparativos no demuestran unaclara superioridad de dosis mayores. En caso de fracaso terapéu-tico, y si la situación se mantiene como leve, se pueden añadir este-roides tópicos, preferiblemente la budesonida. Es recomendablemarcar plazos fijos en los que se evalúa la respuesta, y no pospo-ner demasiado los cambios terapéuticos cuando fracase el trata-miento. Si en 2 a 4 semanas no hay respuesta, lo más práctico esemplear el esquema de tratamiento del brote moderado.
Brote moderado (figura 3) Independientemente de la extensión, en estos casos debemos ini-ciar tratamiento con esteroides orales, salvo contraindicación ab-soluta. Se asociará, además, si se trata de una colitis distal o hayclínica rectal en una colitis extensa, terapia tópica con las reco-mendaciones ya descritas. La dosis aconsejable de esteroides esde 1 mg/kg de peso de prednisona o equivalente. Recomenda-mos estas dosis «completas» por varios motivos: a) la dosis total FIGURA 3. Manejo del brote moderado de colitis ulcerosa
Tratamiento del brote moderado de CU Corticoides orales (+/– tratamiento tópico) Descenso progresivo de esteroides.
Tratamiento de mantenimiento Tratamiento como brote grave: (véase algoritmo correspondiente) esteroides intravenosos* * En algunos casos, incluso sin reunir los criterios de brote grave, un clínico experto puede valorar el uso de infliximab o ciclosporina ya en este escenario clínico. Se ha sugerido también la posible utilidad de la aféresis en esta circunstancia.
que recibe el paciente suele ser menor que si empezamos por dosis«bajas» y se aumentan progresivamente; b) parece que el uso pau-latino de dosis crecientes puede favorecer el desarrollo de esteroi-dedependencia, y c) es más fácil definir un brote como refractario,puesto que si en las primeras 2-4 semanas de tratamiento con dosisaltas orales no se ha obtenido respuesta, ya podemos definir la exis-tencia de un brote moderado refractario sin tener dudas sobre unaposible insuficiencia de la dosis. El paciente será citado para suevaluación en 1 a 3 semanas (según las circunstancias clínicas y lahistoria previa se decidirá el momento de la remisión), con las mis-mas salvedades que en el brote leve. Si se ha producido una clararespuesta, se debe iniciar el descenso de los corticoides(10 mg/semana hasta los 20 mg, 5 mg/semana hasta suspender-los) (véase ejemplo en tabla 4), para después iniciar la terapia demantenimiento. Si el paciente no mejora, debe ser tratado comoun brote grave, aunque no cumpla criterios estrictos. Al utilizar pred- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
TABLA 4. Ejemplo práctico de disminución de dosis de esteroides
Dosis de esteroides (mg/día)
Tiempo que debe tomarse
60; por ejemplo, 30/12 horas.
Hasta considerar como fracaso o respuesta clínica (véase algoritmos).
50; por ejemplo, 30 y 20 (mañana/tarde).
40; por ejemplo, 30 y 10 (mañana/tarde).
30; por ejemplo, 30 por la mañana o 15/12 horas.
20; dosis única matutina.
15; dosis única matutina.
10; dosis única matutina.
5; dosis única matutina.
— El descenso propuesto es a razón de 10 por semana (retirándolo de la dosis de la tarde), hasta 20 mg/día y a partir de entonces, a razón de 5 mg/semana.
— Es muy recomendable asociar todo el tiempo que tome esteroides calcio y vitamina D en cualquiera de sus presentaciones.
— Es sólo un ejemplo y otras pautas son igualmente aceptables (p. ej., descensos más lentos en pacientes que han tomado esteroides mucho tiempo o en los que ha sido «complicado» alcanzar la remisión).
nisona, el paciente debe recibir calcio y vitamina D para minimizarlos efectos negativos sobre la masa ósea de un tratamiento este-roideo, desde el primer día. Es posible que el paciente requiera otrostratamientos complementarios que hay que valorar en cada caso,el más frecuente: el hierro oral. El uso de corticoides se combinacon los salicilatos, y al suspender los esteroides, el paciente debecontinuar el tratamiento con salicilatos como mantenimiento.
Brote grave (figura 4) Desde el punto de vista clínico, se incluyen como pacientes en brotegrave aquellos que reúnen los criterios de gravedad del índice deTruelove y Witts, además de aquellos que, si bien podrían ser inclui-dos en el grupo de brote moderado, presentan un fracaso del tra-tamiento estándar, habitualmente incluyendo esteroides orales adosis plenas en períodos de 1 a 3 semanas. No sólo el sentidocomún, sino también la evidencia publicada disponible sugiereque en estos casos lo prudente es llevar a cabo una asistencia FIGURA 4. Tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa
Brote grave de colitis ulcerosa Ingreso hospitalario nutrición correcta, contacto con cirugía, otras medidas de soporte Evaluar respuesta (3-7 días) (vigilar complicaciones) Tratamiento de mantenimiento * La opción de tratamiento con infliximab es todavía discutida e implica uso compasivo, al no estar autorizada por la EMEA, aunque sí por la FDA, pero los datos sugieren fuertemente que será utilizado en el próximo futuro. protocolarizada. Aunque en parte basados en el consenso o en evi-dencias preliminares, creemos recomendables los siguientes pasos: — Ingreso hospitalario.
— Evaluación inmediata de la situación incluyendo: • Historia clínica: son datos esenciales la duración previa de la enfermedad, respuesta previa a tratamientos, datos de vigi-lancia endoscópica, etc.
• Exploración física.
EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
• Hemocultivos, cultivos de heces y determinación de toxina de • Radiografía simple de abdomen (opcionalmente gammagra- fía con leucocitos).
• Rectoscopia con toma de biopsias.
— Definición de la actividad con índice de Truelove y Witts y datos analíticos complementarios, especialmente proteína C reactiva.
— Tratamiento con dosis plenas de esteroides intravenosos (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente).
— Heparina de bajo peso molecular subcutánea.
— Considerar antibióticos si existe síndrome tóxico. (Prácticamente todos los autores los recomiendan en caso de megacolon, apesar de la falta de evidencia.) — Nutrición adecuada del paciente (oral, enteral, que es la reque- rida en la mayor parte de los brotes graves, o parenteral, endependencia de las circunstancias clínicas).
— Controlar los síntomas rectales con tratamiento tópico.
— Ponerse en contacto con el cirujano responsable de la EICI en el centro. Hasta un tercio de estos pacientes requieren final-mente cirugía, que en el momento en el que está indicada nodebe diferirse. El cirujano debe participar, desde el principio,del cuidado de estos pacientes.
El paciente debe ser evaluado al menos diariamente. Tradicionalmentese ha considerado que un período adecuado de tratamiento seríade 7 a 10 días, antes de considerar otras medidas terapéuticas, clá-sicamente la cirugía o la ciclosporina. Sin embargo, varios estudioshan demostrado que se puede prever la mala evolución con bas-tante exactitud al tercer día de tratamiento (140, 141). Por ello, reco-mendamos evaluar al paciente tras 72-96 horas de tratamiento com-pleto y, junto con los datos de las exploraciones disponibles (incluidala biopsia rectal), tomar en ese momento la decisión terapéutica. Des-cartada la presencia de ninguna complicación infecciosa, existen bási-camente dos posibilidades: una buena respuesta clínica y una malarespuesta (o presencia de complicación). Si el paciente ha respondi-do clínicamente, continuaremos con tratamiento esteroideo, mante- niéndose el ingreso hospitalario hasta comprobar que se consolidala respuesta, hay tolerancia a la alimentación oral y los esteroides man-tienen la respuesta al pasarlos a vía oral. En ese caso, el paciente serádado de alta con una pauta descendente de corticoides, iniciandoel tratamiento de mantenimiento (véase más adelante).
En caso de no observar una respuesta clínica adecuada, el clínicopuede recomendar al paciente una de las tres alternativas: inflixi-mab, ciclosporina (en algunos centros tacrolimus) o cirugía. La deci-sión debe ser individualizada según las circunstancias concretas decada caso, junto con la opinión del paciente correctamente infor-mado. Así, la presencia de una infección bacteriana activa con-traindicaría el infliximab, y una historia clínica muy prolongada connumerosos ingresos previos favorecería la cirugía. Resumimos elprotocolo aceptado en la mayoría de los centros, recomendadoen las Guías de Práctica Clínica disponibles (American College y Bri-tish Society) en el momento actual (142, 143): — Tratamiento con ciclosporina intravenosa, a una dosis de 2 mg/kg de peso, siguiendo una guía estricta de actuación (144). Se valo-rará la respuesta en 5 a 7 días: si se produce mejoría significati-va (la actividad remite o al menos el paciente se encuentra ensituación de brote leve), se procede a iniciar el descenso de cor-ticoides, pasando la ciclosporina a vía oral, e iniciando tratamientocon azatioprina. Al combinar los tres inmunomoduladores, lo cualsuele suceder sólo durante algunos días, debe valorarse la utili-zación de profilaxis de infección por Pneumocystis carinii contrimetropin sulfametoxazol, indicación que debe establecerse ono en dependencia de circunstancias locales (prevalencia de lainfección en inmunodeprimidos). En los casos en los que la evo-lución es claramente positiva, el paciente puede ser dado dealta a los 10-14 días, para continuar tratamiento domiciliariocon esteroides (en pauta descendente) y azatioprina. El trata-miento con ciclosporina no es sencillo; no está exento de ries-gos y requiere un conocimiento profundo del fármaco, la enfer-medad, el paciente concreto y las circunstancias locales (145).
— En casos individuales (historia muy prolongada con alto riesgo de carcinoma, toxicidad previa de la ciclosporina, etc.) puedeestar indicada directamente la cirugía; además, hay pacientes,e incluso clínicos, que prefieren la actitud quirúrgica, sin el uso EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
previo de ciclosporina. En cualquier caso, si tras 7 días de tra-tamiento con ciclosporina no se objetiva una clara respuesta,la colectomía es la mejor opción para el paciente. Por supues-to, en presencia de algunas complicaciones como perforación,hemorragia masiva o megacolon tóxico que no responde tras24-72 horas de tratamiento, la cirugía es la opción.
No obstante, como hemos comentado previamente, los datosrecientemente comunicados y publicados sobre infliximab sugie-ren a muchos expertos que este esquema terapéutico puede cam-biar en el próximo futuro, aunque es un tema muy polémico (119,146). Aunque todavía no disponemos de datos suficientes, dadoel mejor perfil de seguridad del infliximab y su mayor capacidad paramantener la remisión una vez alcanzada, en opinión de los autores,este fármaco probablemente se convertirá en un escalón previo ala ciclosporina en el tratamiento de la CU grave. Sin embargo, otrosautores opinan que la evidencia es, hoy por hoy, insuficiente, y quedebe preferirse la alternativa clásica de la ciclosporina: sólo nue-vos estudios proporcionarán una respuesta a este dilema.
No es nuestro objetivo revisar en detalle este aspecto, pero hemosde mencionar que durante el brote grave se pueden producir com-plicaciones, como una hemorragia grave o una perforación, quepueden requerir tratamiento quirúrgico. Vale la pena, también,señalar que en los casos de inflamación más grave se puede pro-ducir un megacolon tóxico (147), situación que requiere un controlintensivo, con la colaboración del cirujano en la mayor parte de lasocasiones. Si existe un megacolon o se estima que el riesgo de per-foración es importante, la mayoría de los autores recomiendan aña-dir antibióticos al tratamiento, a pesar de que en algunos ensayosclínicos no se ha conseguido probar definitivamente su utilidad. Encaso de utilizar antibióticos, existen varias opciones razonables:ampicilina con aminoglucósido y metronidazol (o clindamicina);ciprofloxacina con metronidazol; cefotaxima y metronidazol, o imi-penem, son cuatro opciones a considerar en dependencia de lascircunstancias locales y de los antecedentes concretos del paciente.
La falta de respuesta terapéutica durante el brote grave debe obli-gar a considerar la posibilidad de una infección por citomegalovirus,algo que debe valorarse específicamente y ser tratado en conse-cuencia (148).
FIGURA 5. Mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa
Control previo del brote con salicilatos o esteroides rápidamente Colitis izquierda Esteroidedependiente revertido con AZA Brote grave controlado con CyA/infliximab Recaída grave tomando AZA * Es probable que el infliximab (sólo o combinado con azatioprina) se utilice en el mantenimiento de aquellos casos en los que se ha conseguido la remisión con este fármaco.
También es probable que en un subgrupo de estos pacientes la granulocitoaféresis sea una alternativa si así lo confirman estudios controlados.
Mantenimiento de la remisión (figura 5) La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica, y existe un cúmulomuy importante de evidencia que demuestra que el tratamiento demantenimiento disminuye las recaídas de un modo muy significati-vo. Prácticamente todos los pacientes deberían recibirlo (la excep-ción serían los enfermos con un único brote de proctitis leve). Aun-que los estudios abarcan sólo períodos de 12 meses (máximo 24),la experiencia clínica sugiere que en la mayoría de los casos loprudente es mantenerlo indefinidamente. El tratamiento indicado(fármacos y vía de administración) dependerá de la evolución pre-via de la CU (básicamente condiciona el fármaco a utilizar) y de suextensión. Los salicilatos son los fármacos utilizados de forma más EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
amplia en este contexto, aunque en algunos enfermos será nece-sario el uso de inmunomoduladores.
En aquellos pacientes en los que se ha obtenido la remisión del broteprevio con salicilatos, éstos deben mantenerse después como tra-tamiento continuo. También son los fármacos de elección para elmantenimiento de la remisión en los enfermos que han precisadoesteroides sistémicos para el control del brote si se ha obtenidode forma rápida. Si utilizamos sulfasalazina, la dosis de manteni-miento más habitual es de 2 g/día, aunque en algunos enfermos,básicamente según su peso, puede ser mayor. En el caso de lamesalazina, la dosis mínima es de 2 g/día, y, aunque no puedeafirmarse con certeza, es probable que dosis mayores sean más efi-caces sin aumentar de forma significativa los efectos negativos.
De hecho, actualmente se tiende a utilizar dosis equivalentes alas de la fase de inducción. Es muy importante hacer esfuerzos paraconseguir la mejor adherencia posible al tratamiento, porque granparte de los fracasos del tratamiento de mantenimiento se deben,sin duda, a fallos en la adherencia (149). Si se trata de una colitisdistal, puede utilizarse el tratamiento oral o el tópico. En el caso dela proctitis, aunque podría usarse la vía oral, la tópica es la máseficaz, sin duda. En ambos casos, una vez obtenida la remisión,las dosis de terapia tópica se deben disminuir paulatinamente (enel caso de la proctitis hasta un supositorio 2 ó 3 veces a la sema-na). Es recomendable utilizar una pauta descendente lenta, para evi-tar recaídas tempranas. Aquellos pacientes con un solo brote deproctitis leve, quizá, no requieran tratamiento de mantenimiento.
En los pacientes esteroidedependientes en los que se consiguió laretirada de esteroides con azatioprina o en aquellos esteroiderre-fractarios en los que se consiguió la remisión con azatioprina y enlos brotes graves controlados con ciclosporina, la azatioprina es laalternativa de elección (150). En los enfermos que presentan unarecaída importante, a pesar de un tratamiento correcto con dosisplenas de mesalazina, puede considerarse el uso de azatioprinacomo terapia de mantenimiento.
Si la respuesta ha sido inducida con infliximab, este mismo fárma-co puede ser eficaz en el mantenimiento, como se ha demostradoen ensayos controlados, aunque la conducta tras alcanzar la remi-sión con este fármaco está por definirse. Los datos de que dispo- nemos muestran que la administración de infliximab cada 8 sema-nas, al igual que hacemos en la EC, es eficaz para mantener inac-tiva la enfermedad, al menos durante 12 meses. Aunque no dis-ponemos de datos suficientes, parece interesante intentar en estoscasos un tratamiento de mantenimiento con AZA, como se lleva acabo en la enfermedad de Crohn.
Manejo de la reservoritis (pouchitis) Como hemos visto, la reservoritis es una complicación frecuente enlos pacientes que han sido sometidos a una proctocolectomía totalcon anastomosis ileoanal con reservorio en «J», operación de elec-ción en la mayoría de los pacientes, hoy en día, colectomizados queportan un reservorio. Sin embargo, habitualmente se controla contratamiento médico, y sólo un 5% de ellos llegan a requerir la exé-resis del reservorio. Tampoco debemos olvidar que en un peque-ño porcentaje de los casos, la afectación del reservorio puede inclu-so ser por una enfermedad de Crohn no diagnosticada previamente.
Disponemos de pocos datos controlados sobre su tratamiento e inclu-so el diagnóstico no se basaba en criterios firmes hasta hace poco.
En lo referente al diagnóstico, ante un paciente portador de un reser-vorio tras cirugía por CU que presenta diarrea, rectorragia, tenesmoy urgencia, incontinencia y fiebre, entre otros, lo más probable esque tenga una reservoritis. No obstante, el diagnóstico diferencialtambién debe considerar la «cuffitis» y la disfunción del reservorio.
Por tanto, se recomienda realizar una endoscopia del reservorio contoma de biopsias antes de iniciar un tratamiento.
El tratamiento de primera línea de la pouchitis son los antibióticos,especialmente el metronidazol, sobre el que disponemos de mayorevidencia. El trabajo más importante es aleatorizado y controladocon placebo, y muestra una tasa de respuesta inicial en pacientescon reservoritis activa y crónica del 73 y 9%, respectivamente. Otrosantibióticos, como el ciprofloxacino (sobre el que también se dis-pone de otro estudio controlado) y la amoxicilina con ácido clavu-lánico, también se han mostrado eficaces y pueden utilizarse encaso de fallo o intolerancia al metronidazol. Si los antibióticos no soneficaces o la respuesta es incompleta, utilizaremos budesonida tópi-ca (sobre la que también disponemos de evidencia acerca de su uti- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
FIGURA 6. Tratamiento de la reservoritis
Reservoritis (= pouchitis) Metronidazol y ciprofloxacino 2.° ciclo de antibióticos con enemas budesonida y/o salicilatos en supositorio o espuma Respuesta, pero recidivas frecuentes Prebióticos o tratamiento de mantenimiento Reservoritis refractaria con antibióticos a bajas dosis lidad en brotes agudos) y/o salicilatos tópicos o sistémicos (no exis-ten datos controlados sobre su eficacia, pero es muy probable ycarece de efectos secundarios, por lo que su uso parece razonable).
En caso de refractariedad indicaremos esteroides orales, y si todoello falla, debemos utilizar azatioprina o 6-MP. El papel de los pro-bióticos, básicamente en la prevención de la aparición de la reser-voritis y en el tratamiento de las formas crónicas, es muy promete-dor, aunque la evidencia es todavía limitada. El estudio másimportante incluye a 40 pacientes con pouchitis crónica en esemomento en remisión que son tratados con probióticos (VSL-3) ocon placebo. Se evalúa la tasa de recaídas, con un NNT de 2 a favorde los probióticos. Otros tratamientos han sido empleados, pero nohan mostrado su utilidad hasta el momento. Es el caso de la tera-pia tópica con enemas de bismuto, supositorios de glutamina o buti-rato. Recomendamos la lectura de la revisión de Cochrane sobreel tratamiento de la reservoritis (151). En la figura 6 se esquemati-za de forma sencilla el tratamiento de la reservoritis.
Recomendaciones ante «otras situaciones específicas» La osteoporosis se caracteriza por una disminución de la masaósea acompañada de un deterioro de la arquitectura del tejidoóseo, que conduce a un aumento de la fragilidad del hueso y,consecuentemente, a un incremento en el riesgo de fracturas. Ensu génesis intervienen una serie de factores, tanto genéticos comoambientales, cuya complejidad se está empezando a conocer. Enla población general es más frecuente en la mujer, y su importan-cia radica en la mayor incidencia de fracturas, tanto vertebralescomo de cadera, siendo enorme su repercusión sociosanitaria yeconómica. Los criterios diagnósticos establecidos por la OMSse basan en parámetros densitométricos, preferiblemente utili-zando la DXA (dual X-ray absorptiometry) (152). Si la masa ósea delpaciente, medida en zona lumbar y femoral, es inferior a –2,5 des-viaciones estándares de la media para un adulto joven (t-score),presenta osteoporosis. Si dicha masa ósea está entre –1 y –2,5,hablaremos de osteopenia. La medición en huesos periféricospodría ser útil en el cribado de la enfermedad, aunque no está ade-cuadamente validada.
Se conoce que la EICI constituye un importante factor de riesgo parala aparición de osteopenia y osteoporosis, y debemos tenerlo pre-sente. Probablemente son al menos 3 los factores implicados: a) elpropio proceso inflamatorio crónico (variable según el curso de laenfermedad en cada caso); b) eventuales problemas nutricionales,y c) el uso frecuente de glucocorticoides en el tratamiento (que pue-den ser por sí solos causa de osteoporosis). De esta forma, tras eldiagnóstico de CU, el médico debe valorar, de acuerdo con lascircunstancias personales del paciente, cuándo indicar una densi-tometría ósea y una evaluación radiológica de la columna. Si el enfer-mo ha recibido tratamientos prolongados con esteroides, se tratade una mujer posmenopáusica, la enfermedad ha sido muy activao se identifican otros factores de riesgo, probablemente la densi-tometría es necesaria en el momento que atendemos al paciente.
El gastroenterólogo y el médico de familia deben ser conscientesde la importancia de este problema en estos pacientes y debenactuar en 4 líneas para minimizarlo: a) controlando lo mejor posi- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
ble la actividad inflamatoria de la enfermedad mediante un trata-miento adecuado; b) usando los esteroides de forma juiciosa y siem-pre acompañados de calcio y vitamina D; c) estimulando en todoslos pacientes hábitos de ejercicio y proponiendo programas activosde abandono del tabaquismo, y d) indicando selectivamente den-sitometrías y estudios radiológicos para iniciar el tratamiento de laosteopenia o la osteoporosis si están presentes. En las tablas 5 y6 mostramos las recomendaciones esenciales al respecto, tantodiagnósticas como terapéuticas (véanse referencias 153-155).
TABLA 5. Indicaciones de densitometría en la EICI
Varón > 50-55 años.
Uso de esteroides > meses en una o varias tandas.
Fractura patológica o ante mínimo trauma.
TABLA 6. Recomendaciones terapéuticas básicas en los pacientes
con EICI en relación a la prevención y tratamiento
de la osteoporosis
Masa ósea normal.
Superior a –1 DS.
Prevención: adecuada toma de calcio y vitamina D, ejercicio, dejar tabaco, minimizar alcohol, uso juicioso de los Entre –1 y –2,5 DS.
Prevención y repetir DXA en 2 años.
Si continuara esteroides, considerar bisfosfonatos y repetir DXA en 1 año.
Inferior a –2,5 DS.
Descartar otras causas: estudio metabolismo óseo y en varones Varones: bisfosfonatos (testosterona si hay déficit).
Mujeres: bisfosfonatos o terapia hormonal DS: desviación estándar.
En todas las tandas de esteroides se debe indicar suplementos de calcio y vitamina D.
Un número importante de pacientes con EICI padecen anemia,problema al que no siempre se le presta la atención debida, peroque afecta gravemente a la calidad de vida del enfermo. En laCU las dos causas más frecuentes son el déficit de hierro, con-secuencia de las hemorragias que ocasiona la enfermedad, y lapropia actividad inflamatoria de la misma (anemia de proceso cró-nico). No obstante, el proceso diagnóstico no siempre es fácil, yhay que tener en cuenta todas las posibilidades (156). En la tabla7 exponemos las determinaciones a realizar y su interpretaciónpara controlar la anemia; por tanto, el médico debe actuar en 3frentes simultáneamente: a) el más eficaz, que es controlando laactividad de la enfermedad; b) administrando hierro siempre queéste sea deficitario, y c) corregir cualquier otro déficit nutricional.
Aunque la mayor parte de las veces se puede controlar utilizan-do el hierro por vía oral, cabe recordar que se dispone de unaformulación de hierro sacarosa para su administración intraveno-sa muy eficaz y con escasos riesgos. En los brotes agudos pue-den ser precisas las transfusiones, y en la colitis con actividad cró-nica continua, excepcionalmente, puede ser útil el uso deeritropoyetina. En la figura 7 se muestra el tratamiento de la ane-mia en estos pacientes con EICI.
TABLA 7. Valoración del tipo/patogenia de la anemia
en los pacientes con EICI
Anemia Anemia Anemia
de proceso
(proceso crónico
Disminuida o normal.
de transferrina.
Receptor soluble de transferrina.
Aumentado o normal.
Aumentada o normal.
elevada para el grado EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
FIGURA 7. Recomendaciones para el tratamiento de la anemia
en los pacientes con EICI
EICI y anemia ferropénica +/– anemia EICI y otros tipos de anemia de proceso crónico (déficit B , etc.) Tratamiento específico Hemoglobina > 10,5 g/dl Hemoglobina ≤ 10,5 g/dl Transferrina > 3 g/L Transferrina < 3 g/L (sobre todo si EPO (sobre todo si EPO < 100-150 U/L > 100-150 U/L o RsT o RsT < 50-75 nmol/L) > 50-75 nmol/L) Hierro sacarosa iv Hierro sacarosa iv (200-600 mg/semana) (200-600 mg/semana) + EPO (150 U/kg ) Si no hay respuesta – Reevaluar causa de la anemia – Duplicar la dosis de EPO RsT: receptor soluble de la transferrina.
Embarazo y CU Dada la edad de presentación de la CU y su carácter crónico, losaspectos relacionados con la reproducción son importantes en lapráctica clínica. El gastroenterólogo debe saber contestar ade-cuadamente los interrogantes que plantea a estas parejas el deseode tener descendencia y conocer las particularidades del manejodiagnóstico y terapéutico de la CU en el embarazo y lactancia. Losaspectos esenciales se reflejan en la tabla 8 y pueden ser consul-tados de forma exhaustiva en varias revisiones (157).
Mencionaremos algunos aspectos que pueden surgir antes de queel embarazo tenga lugar. En primer lugar, las parejas con un miem- TABLA 8. Aspectos clave sobre el embarazo y la EICI
EICI y embarazo: puntos clave
— La mayoría de las mujeres con EICI tendrán un embarazo y parto normal, sobre todo si la enfermedad está inactiva en el momento de la concepción. Por ello, el embarazo debe ser «programado» en lo posible.
— Algunos fármacos deben ser suspendidos al menos 3 meses antes de la concepción, siempre de acuerdo con el gastroenterólogo. La toma de suplementos vitamínicos que incluyan ácido fólico es muy recomendable durante esos meses.
— En cuanto la paciente sepa que está embarazada, debe ponerse en contacto con el médico que controla su EICI, así como con el ginecólogo. Una comunicación fluida entre ambos es fundamental para que todo discurra adecuadamente. Ante el más mínimo dato de inicio de un brote, es esencial contactar con el médico para un rápido y correcto tratamiento si es necesario. Los salicilatos y los esteroides pueden ser utilizados sin riesgo significativo durante el embarazo. En el extremo opuesto, el metotrexato y la talidomida no deben ser empleados.
— Si se tienen presentes estas consideraciones, habitualmente todo suele ir bien durante el embarazo.
bro afectado de CU deben conocer que el riesgo de que su des-cendencia la padezca es algo mayor que el de la población en gene-ral, pero limitado (por término medio 1,5% aproximadamente, 8%si ambos padres la padecen). En cuanto a la posibilidad de tenerhijos, se considera que los pacientes con una CU, tanto varonescomo mujeres de EICI, tienen la misma fertilidad que la poblacióngeneral. Incluso en pacientes con colectomía total y formación dereservorio, la fertilidad suele conservarse. Sí es frecuente la oligos-permia transitoria en el curso de tratamiento con sulfasalazina. Enlo referente al efecto de los anticonceptivos orales, aunque la evi-dencia es limitada y no se puede ser concluyente, los preparadosutilizados actualmente parecen seguros y podemos emplearlosbásicamente de la misma forma que en las mujeres sanas. Sólo sihan precipitado un brote previamente, deberían evitarse. Su utili-zación está plenamente justificada en pacientes con afeccionesginecológicas que así lo requieran bajo criterio del ginecólogo. Sueficacia como método anticonceptivo no se afecta habitualmentepor la enfermedad intestinal, y pueden considerarse como un méto-do seguro. Por supuesto, no deben prescribirse si la paciente tieneantecedentes de trombosis previas o cáncer ginecológico y con EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
mucha precaución si es hipertensa, diabética o muy obesa. Unaspecto esencial es que el embarazo tenga lugar en un momentode inactividad de la enfermedad; debe ser, por tanto, «programa-do». Durante esos meses previos a intentar la concepción, es muyimportante que la futura madre no haya tomado fármacos poten-cialmente teratogénicos. El más peligroso es el metotrexato, aun-que también debe evitarse el uso de metronidazol y ciprofloxaci-no. Por contra, habitualmente no deben ser retiradas la AZA ni la6-MP. Los datos disponibles también sugieren que el infliximab esseguro durante el embarazo, aunque son todavía limitados. Lasmodificaciones del tratamiento de la CU que aconsejemos duran-te el período previo a la concepción y sus porqués deben ser expli-cados a la paciente de forma comprensible.
En cuanto a la influencia de la gestación sobre la CU, recordare-mos los aspectos más relevantes. Básicamente, su curso durantela gestación se correlaciona con la actividad que tenía en el momen-to de la concepción. Si la CU se encontraba inactiva en el momentode la concepción, la probabilidad de presentar un brote durante elembarazo es la misma que si la paciente no estuviera embaraza-da: aproximadamente un tercio de las mujeres presentarán unarecaída durante el embarazo o el puerperio, quizá más frecuentedurante el primer trimestre de la gestación. Si el brote ocurre y secontrola adecuadamente, suele mantenerse bien durante el restodel embarazo. Por el contrario, si la enfermedad está activa en elmomento de la concepción, tiende a permanecer activa durante elresto de embarazo y a veces a empeorar, sobre todo si se demo-ra el tratamiento. De todas formas, incluso en esos casos, lo másprobable es que el niño nazca sano. Finalmente, no es infrecuenteque una CU debute inicialmente en una mujer embarazada. En elcaso concreto de mujeres intervenidas previamente, los proble-mas añadidos que pueden presentarse varían según factores indi-viduales, pero son habitualmente poco graves. Las pacientes conproctocolectomía total y reservorio suelen mantener un adecuadofuncionamiento del mismo durante el embarazo, y si aparece cier-ta disfunción, suele ser moderada y desaparecer tras el parto. Sise ha realizado una proctocolectomía total con ileostomía, el 60%presenta alguna alteración de su función, pero habitualmente tam-bién poco importante.
Por lo que respecta al manejo de un brote durante el embarazo, des-tacaremos también los aspectos esenciales. En cuanto a las explo-raciones complementarias, evitaremos la realización de una colo-noscopia completa, aunque, si fuera preciso, se puede practicarsin problemas una rectosigmoidoscopia en cualquier momento delembarazo (158, 159). Los procedimientos que radien están con-traindicados, excepto en aquellas situaciones en las que seanimprescindibles para la toma de decisiones terapéuticas, como enel caso de sospecha de megacolon tóxico o de perforación. En cuan-to al tratamiento de un brote durante el embarazo, el principio esen-cial que debemos tener presente es que la actividad de la enferme-dad es mucho más peligrosa para el feto que la gran mayoría delos tratamientos utilizados. Muchos de estos fármacos pasan labarrera placentaria y acceden al embrión/feto, aunque en diferenteproporción. Los salicilatos, tanto la sulfasalazina como los nuevossalicilatos, son seguros en el embarazo (160-168). Los corticoidestambién son relativamente seguros, y así lo demuestra la experien-cia acumulada tanto en mujeres con EICI (169, 170) como en otrasmuchas enfermedades, y cuando están indicados sus beneficiossuperan con creces a sus riesgos. En cuanto al uso de ciprofloxa-cino y metronidazol, los datos son contradictorios y deben ser evi-tados en el primer trimestre y por períodos prolongados (171-177).
En lo que respecta a la AZA y la 6-MP, aunque su uso durante elembarazo ha sido controvertido durante mucho tiempo, hay sufi-ciente evidencia, tanto en mujeres trasplantadas embarazadas (178,179) como en la EICI (180, 181), que nos muestra la seguridad deestos fármacos antes y durante la gestación, y especialmente de lopeligroso que resulta suprimirlos para el curso de la enfermedad.
No debemos aconsejar su retirada si la paciente en tratamiento coneste fármaco se ha quedado embarazada. Una adecuada informa-ción, correctamente administrada, aunque no oculte las lagunas denuestro conocimiento, ayudará a la madre a tomar la decisión correc-ta. El metotrexato está contraindicado antes y durante el embarazoporque es altamente teratógeno (especialmente alteraciones en eldesarrollo del tubo neural por su inhibición de la dihidrofolato reduc-tasa) (182). Es importante mencionar que mientras la loperamida yla codeína parecen seguros, el difenoxilato, los anticolinérgicos ylos antiespasmódicos deben ser evitados en el primer trimestre (183).
En las tablas 9 y 10 se refleja la seguridad de los distintos trata- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
TABLA 9. Seguridad del uso de fármacos en la gestación
y lactancia, según la clasificación de la FDA
(Food and Drug Administration)
Seguro en la gestación.
(salazopirina y mesalazina).
Evitar en la lactancia.
Seguro en la gestación y lactancia.
Seguro en la gestación.
Evitar en la lactancia.
No usar en la gestación.
No usar en la lactancia.
En la gestación riesgo probable, pero inferior al beneficio.
Evitar lactancia materna.
No usar en la gestación.
No usar en la lactancia.
No hay datos suficientes.
— B: estudios animales sin riesgo fetal, o bien con riesgo en animales, pero no confirmado en mujeres durante el primer trimestre.
— C: estudios animales con efectos adversos en el feto, sin datos en humanos.
— D: evidencia de riesgo fetal, pero los beneficios pueden ser aceptables.
— X: no se dispone de evidencia suficiente.
mientos durante el embarazo, basada esencialmente en opinionesde expertos y en las recomendaciones de la Food and Drug Admi-nistration (FDA) americana. Ciertas discrepancias entre las tablas sonproducto de la ausencia de evidencia científica firme. En lo referen-te a la cirugía de la CU durante la gestación, comentaremos sólolos aspectos más relevantes. Su indicación es irrefutable ante la apa-rición de una complicación grave, básicamente perforación y hemo-rragia masiva. Por el contrario, es más complicada la decisión deoperar a una paciente embarazada con un brote moderado refrac-tario a tratamiento médico. Cualquier decisión requiere el consensoentre el gastroenterólogo, el cirujano, el obstetra y, sobre todo, lapaciente y sus allegados.
TABLA 10. Seguridad del tratamiento farmacológico durante
el embarazo (basado en recomendaciones de grupos
de expertos)
Probablemente seguros
(escasos datos sobre su seguridad;
(si están indicados)
utilizar sólo si son necesarios)
5-ASA (oral o tópica).
Azatioprina y 6-MP3.
NPT: nutrición parenteral total; NE: nutrición enteral.
1 Aunque seguro, se aconseja evitarlo en el primer trimestre. Utilizarlo sólo en casos de diarrea no debida a actividad de la enfermedad no controlable con dieta y suplemento de fibra.
2 Probablemente seguro si se utiliza en tratamientos cortos y evitando el primer trimestre del embarazo.
3 Aunque no hay datos concluyentes, hay bastante evidencia sobre su seguridad, y los beneficios de mantenerla cuando está indicada superan con creces a sus riesgos.
4 Relativamente seguro en tratamientos cortos.
Con respecto a la influencia de la CU en la gestación y en el feto,la mayoría de las series publicadas reflejan un curso del embarazoy desarrollo del feto superponible al de la población sana. Los dife-rentes trabajos no evidencian en las embarazadas con CU mayortasa de eclampsia u otros problemas específicos de la gestaciónque en la población general. Sólo algunos trabajos observan tasasde parto pretérmino y de recién nacido de bajo peso, superiores ala media, en relación con la actividad de la enfermedad durante lagestación. Esto es especialmente cierto en el caso de que la pacien-te presente su primer brote de CU durante el embarazo. Finalmen-te, no hay evidencia real que sugiera una mayor tasa de malforma-ciones fetales en los nacidos de madres con CU. Por todo esto,actualmente el embarazo en mujeres con CU no se considera comode alto riesgo si la enfermedad no está activa.
En lo referente al parto, en la mayoría de las mujeres con CU el partopodrá realizarse por vía vaginal. Sin embargo, en las pacientes pre-viamente intervenidas, la situación es más compleja. En el caso de laspacientes con proctocolectomía e ileostomía, el parto vía vaginal sueleser normal. Si la cirugía previa es una proctocolectomía total con EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
TABLA 11. Seguridad del tratamiento farmacológico durante
la lactancia (basado en recomendaciones de grupos
de expertos)
Probablemente seguros
(escasos datos sobre su seguridad;
(si están indicados)
utilizar sólo si son necesarios)
Azatioprina y 6-MP2.
5-ASA oral o tópica.
1 Se aconseja separar la toma del fármaco por parte de la madre de la toma de leche y utilizar preferiblemente 2 Aconsejable, quizá, la lactancia artificial en estos casos.
3 Muy pocos datos, por lo que debe, en general, evitarse.
formación de reservorio, la situación es más controvertida, por temora una disfunción del mismo. Con frecuencia se opta por programaruna cesárea para evitar lesiones esfinterianas que puedan provocareventuales problemas posteriores de continencia. Sin embargo, hayestudios que muestran que el parto vía vaginal es posible, y los datosa largo plazo no objetivan disfunción del reservorio (184-185).
Para finalizar, en lo referente a la lactancia, mencionar que la mayorparte de fármacos utilizados en el tratamiento de la EICI pasan a laleche materna en mayor o menor medida, y la decisión de aconsejarlactancia materna o artificial depende del caso concreto. Las pau-tas generales que reflejamos a continuación se basan esencialmenteen opiniones de expertos y en las recomendaciones de la FDA, másque en evidencia científica firme (tablas 10 y 11). De forma resumi-da, podemos emplear con seguridad durante la lactancia los sali-cilatos y los corticoides, aunque en este último caso es recomen-dable distanciar al menos 4 horas la toma del medicamento porparte de la madre de la toma del bebé. El resto de medicamentos,tanto antidiarreicos como metronidazol, ciprofloxacino y, por su-puesto, el metotrexato, deben evitarse, porque pueden ser dañinos para el niño o por no disponer de evidencia sobre su seguridad. Pro-bablemente, algo similar suceda con la azatioprina, aunque noestá totalmente demostrado, y en ellas parece más recomendablela lactancia artificial que la suspensión de la medicación para evi-tar riesgos innecesarios para madre e hijo.
CU en la infancia Las EICI debutan en la edad pediátrica en un 20% de los casos ycada día son más frecuentes entre los niños. Su comportamiento clí-nico es similar al de la población adulta, con la particularidad de lalarga evolución previsible y, por tanto, la evidente probabilidad deaparición de complicaciones en algún momento. En el caso concretode la CU, clínicamente suele presentarse como diarrea con sangre,de la misma forma que en el adulto. A diferencia de lo que sucedeen la EC, la prevalencia de retraso del crecimiento en el momento deldiagnóstico es baja, pero sí puede presentarse posteriormente si laevolución no es favorable. También puede aparecer osteoporosis,tanto en relación con el curso de la enfermedad como con el usode esteroides. Éste es un punto esencial sobre el que debemosactuar, ya que del pico de masa ósea que se alcance al final delperíodo de crecimiento dependerá en gran medida el desarrollo pos-terior de osteoporosis. El diagnóstico es exactamente igual que enel caso del adulto. Para el control evolutivo, técnicas poco invasi-vas como la gammagrafía con leucocitos marcados se han mos-trado útiles y seguras. En cuanto al tratamiento, también es muy simi-lar al descrito en el caso del adulto. Los esteroides son útiles en elbrote agudo, pero no en el mantenimiento. Se debe evitar su uso alargo plazo y se deben suplementar con calcio. La AZA y el 6-MPtambién son útiles y seguros, con las mismas indicaciones que enel adulto, aunque es evidente que la seguridad a tan largo plazo noestá completamente establecida. La ciclosporina probablementetiene eficacia similar, aunque con las mismas limitaciones ya descri-tas previamente. Los escasos datos disponibles con infliximab (extra-polados de la enfermedad de Crohn) sugieren que en la infancia larespuesta es similar o mejor que en adultos. El soporte nutricional,aunque no tiene eficacia primaria, es al menos tan importante comoen los adultos, para evitar el retraso del crecimiento. Finalmente,las indicaciones de la cirugía son la colitis grave refractaria o aque- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
lla esteroidedependiente que no responde a los inmunomodulado-res. La aparición de displasia es muy infrecuente en esta época dela vida y, por tanto, no constituye en los niños una indicación habi-tual. Sí es un riesgo en el futuro y debemos controlar a estos pacien-tes e incluirlos en los programas de prevención de CCR. La EIC enla edad pediátrica se explica con detalle en numerosas revisiones ylibros de texto que pueden ser consultados (186).
Prevención del cáncer colorrectal Estudios epidemiológicos muestran que los enfermos con CU tie-nen un mayor riesgo que la población general de desarrollar cán-cer colorrectal, aunque este riesgo no está bien cuantificado, pare-ce ser pequeño y varía entre los distintos trabajos. Sin embargo, casitodos los estudios coinciden en señalar la extensión y los años deevolución de la enfermedad como factores de riesgo determinan-tes. El riesgo parece claramente superior en los pacientes conpancolitis y más de 10 años de evolución. Un estudio bien realiza-do de Ekbom mostró una incidencia de cáncer de colon 5,7 vecessuperior a la esperada, tras 35 años de seguimiento. En este tra-bajo, los pacientes con proctitis tenían una tasa de incidencias prác-ticamente igual a la esperada (1,7; 95% I. C., 1,8-3,2), mientras quelos enfermos con pancolitis tenían una incidencia 14,8 veces supe-rior (18,8; 95% I. C., 11,4-18,9) (187). Un extenso meta-análisisde toda la literatura confirmó que el riesgo es real (188), aunque pue-dan existir variaciones geográficas. Existen varias revisiones recien-tes magníficas sobre el tema (189, 190).
Algunos datos recientes (191) sugieren que el tratamiento de man-tenimiento con salicilatos podría reducir el riesgo de cáncer de colon,hecho que apoyaría aún más su utilización como terapia de man-tenimiento. Además, también parece probable que las dietas ricasen ácido fólico y calcio podrían ejercer un papel protector en el de-sarrollo de cáncer de colon.
Un aspecto importante es la necesidad o no de establecer un pro-grama de seguimiento endoscópico de estos pacientes para pre-venir el cáncer de colon. Es un tema muy controvertido, por laausencia de evidencias definitivas. Sin embargo, con los datosdisponibles actualmente (que sugieren que la detección precoz TABLA 12. Grados de recomendación y niveles de evidencia*
Inducción remisión (brote leve/moderado).
Mesalazina (oral).
Inducción remisión (brote leve/moderado).
Inducción remisión (colitis distal).
Inducción remisión (colitis distal).
Mesalazina (oral).
Mantenimiento remisión (distal).
Ciclosporina (IV).
Tratamiento brote grave.
Ciclosporina (IV).
Tratamiento brote corticorresistente.
Mantenimiento remisión (esterodependencia).
Tratamiento brote moderado/grave.
Tratamiento brote corticorresistente.
* Modificado y ampliado de Domènech E, Casellas F. Colitis Ulcerosa. En: Ponce J, editor. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. 2.a ed. En prensa. Los datos de infliximab sólo están publicados parcialmente en el momento de escribir esta monografía.
del CCR o de las lesiones preneoplásicas es adecuada incluso enla población general) se debe establecer un programa de vigilan-cia, adecuado a las circunstancias de cada paciente, de acuerdocon las recomendaciones de la Guía de Prevención del CCR de laAEG-SEMFYC (disponible en www.guiasgastro.net). Parece que lasnuevas técnicas de cromoendoscopia y magnificación pueden tenerun considerable impacto en la eficacia de los programas de detec-ción de la displasia, al menos teniendo en cuenta los datos muyrecientemente publicados (192, 193).
Perspectivas de futuro
El avance en el conocimiento de la patogenia de la EICI, con el des-cubrimiento de las funciones e interacciones entre los diferentesmecanismos inmunológicos implicados y el fenómeno inflamatorioasociado, permitirá, en un futuro no muy lejano, el desarrollo de fár- EVIDENCIA CIENTÍFICA en Colitis ulcerosa
macos especialmente diseñados para el tratamiento de estas enfer-medades, con mayor potencia y menos efectos secundarios que losdisponibles actualmente (194). Un claro ejemplo, todavía para el casode la EC, es el desarrollo del infliximab y otros fármacos biológicos.
En opinión de los autores es probable que, en el futuro, el trata-miento sea más individualizado, utilizando los recursos terapéuticosde forma diferente en cada persona, con el objetivo doble de con-seguir una buena situación clínica que permita una buena calidadde vida, y también una ausencia completa de lesiones en la muco-sa. Es probable que utilicemos cada vez más los inmunomodula-dores, más precozmente y en grupos más amplios de pacientes,con lo cual se requerirán menos colectomías. En cuanto a la técni-ca quirúrgica, son necesarios avances en dos sentidos, al menos:una mayor implantación de las cirugías menos invasivas y con cortaestancia y una mejor solución a la funcionalidad del reservorio ileo-anal que permita una mejor calidad de vida del paciente. El avan-ce en el conocimiento de la etiopatogenia de estas enfermedadesserá posiblemente clave en el diseño de nuevas terapias que modi-fiquen el tratamiento y el pronóstico. Sin embargo, ya en el momen-to actual, un uso ponderado, pero generoso, de los medios dispo-nibles permite que la gran mayoría de los pacientes tengan unacalidad de vida normal.
Queremos, finalmente, destacar que para que los avances en eltratamiento lleguen rápidamente a los pacientes es preciso unesfuerzo coordinado de los grupos de trabajo cooperativos de pro-fesionales, los investigadores básicos, las autoridades sanitariasy los propios pacientes. En este sentido, las asociaciones depacientes pueden y deben impulsar iniciativas de todo tipo paraconseguir que los pacientes con colitis ulcerosa tengan una cali-dad de vida normal.
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MANUAL DE ACTUACIÓN EVIDENCIA CIENTIFICA

Source: http://www.comalbacete.net/bddocumentos/COLITIS_ULCEROSA-completo.pdf