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Guias slanh_2013_06

Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 1 Guías SLANH
2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Guías de práctica clínica para la prevención,
diagnóstico, evaluación y tratamiento de los trastornos
minerales y óseos en la enfermedad renal crónica
(TMO-ERC) en adultos
Ezequiel Bellorin-Font, Pablo Ambrosoni, Raúl G. Carlini, Aluizio B. Carvalho,
Ricardo Correa-Rotter, Alfonso Cueto-Manzano, Aquiles Jara, Vanda Jorgetti,
Armando Negri, Inés Olaizola, Isidro Salusky, Eduardo Slatopolsky, José R. Weisinger.
Por el Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, Sociedad Latinoamericana de Nefrología
e Hipertensión (SLANH)*
Las guías de práctica clínica para la prevención, diag- prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease- nóstico, evaluación y tratamiento de los trastornos mi- Mineral and Bone Disorder [CKD-MBD]), adaptadas a nerales y óseos en la enfermedad renal crónica (TMO- las condiciones de pacientes, instituciones y recursos ERC) en adultos, de la Sociedad Latinoamericana de disponibles en Latinoamérica, con el aval de KDIGO. En Nefrología e Hipertensión (SLANH), comprenden un algunos casos, las guías corresponden a recomendacio- conjunto de recomendaciones elaboradas para dar nes de manejo definidas directamente por el grupo de apoyo al médico en el manejo de estas anormalidades trabajo para su aplicación en nuestra región, basadas en pacientes adultos con enfermedad renal estadios 3 en la evidencia disponible en la literatura. Cada capí- a 5. No se incluyen las alteraciones asociadas al tras- tulo contiene las guías propiamente dichas y su funda- plante renal. Los temas abordados en las guías están mentación con base en numerosas referencias biblio- distribuidos en cuatro capítulos: 1) Evaluación de las gráficas actualizadas. Desafortunadamente, existen alteraciones bioquímicas; 2) Evaluación de las altera- pocos estudios controlados y con un poder estadístico ciones óseas; 3) Evaluación de las calcificaciones vascu- suficiente en Latinoamérica para dar soporte a reco- lares, y 4) Tratamiento de los TMO-ERC. Las guías tie- mendaciones específicas para la región, por lo que la nen como base las recomendaciones propuestas y gran mayoría de las referencias utilizadas correspon- publicadas por la Kidney Disease: Improving Global den a estudios realizados en otras regiones. Esto pone Outcomes (KDIGO) para la prevención, diagnóstico, en evidencia la necesidad de planificar estudios de in- evaluación y tratamiento de los TMO-ERC (KDIGO Cli- vestigación dirigidos a establecer la situación actual de nical practice guideline for the diagnosis, evaluation, los trastornos del metabolismo mineral y óseo en Lati-noamérica, así como definir las mejores opciones tera-péuticas para nuestra población.
Correspondencia: Ezequiel Bellorin-Font
Coordinador.
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Ostodistrofia re-
Hospital Universitario de Caracas. Venezuela nal. Metabolismo mineral y óseo. PTH. Vitamina D.
Hiperparatiroidismo secundario. Trastornos del metabolismo.
* Grupo formado por: Dr. Ezequiel Bellorin-Font. Coordinador. Hospital Universitario de Caracas. Caracas, Venezuela; Dr. Pablo Ambrosoni.
Hospital de clínicas. UDELAR. Montevideo, Uruguay; Dr. Raúl G. Carlini. Ministerio del Poder Popular para La Salud. Caracas, Venezuela; Dr. Aluizio B. Carvalho.
Universidad Federal de Sao Paulo. Sao Paulo, Brasil; Dr. Ricardo Correa-Rotter. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de
México, México; Dr. Alfonso Cueto-Manzano. Hospital de Especialidades, CMNO. Guadalajara, México; Dr. Aquiles Jara. Pontificia Universidad Católica. Santiago
de Chile, Chile; Dra. Vanda Jorgetti. Universidad de Sao Paulo. Sao Paulo, Brasil; Dr. Armando Negri. Universidad del Salvador. Buenos Aires, Argentina;
Dra. Inés Olaizola. Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay; Dr. Isidro Salusky. University of California. Los Ángeles, EE. UU.; Dr. Eduardo Slatopolsky.
Washington University. Saint Louis, EE. UU.; Dr. José R. Weisinger. University of Miami Health System. Miami, EE. UU.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 2 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC traducciones de las guías han sido marcados con las ini-ciales KDIGO al final del párrafo respectivo; mientras La elaboración de las Guías de práctica clínica para la que los que corresponden a modificaciones o adaptacio- prevención, diagnóstico, evaluación y tratamiento de los nes de las guías realizados por el Comité de la SLANH trastornos minerales y óseos en la enfermedad renal cró- han sido marcados con las iniciales SLANH.
nica (TMO-ERC) en adultos es una iniciativa de la So-ciedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión Los razonamientos que soportan las recomendaciones de (SLANH). Su elaboración estuvo a cargo del Comité de estas guías han sido actualizados mediante la inclusión Metabolismo Mineral y Óseo de la SLANH, constituido de nuevas referencias bibliográficas. Por otra parte, en por una representación internacional de líderes en el área muchos casos fueron motivo de amplia discusión a fin de del metabolismo mineral y óseo en la enfermedad renal buscar una mejor adaptación a las condiciones regiona- les y facilitar su aplicación.
Se trata de una guía práctica para la estandarización del Los temas abordados en las guías están constituidos en diagnóstico y tratamiento de los trastornos minerales y cuatro capítulos. Cada capítulo contiene las guías propia- óseos de la enfermedad renal crónica (ERC) en sus dife- mente dichas, seguidas de una fundamentación basada en rentes etapas (tabla A). Siguiendo la misma tendencia de un número de referencias bibliográficas. El razonamien- la comunidad nefrológica mundial, estas guías tienen to representa un resumen de la literatura sobre cada guía como base las recomendaciones propuestas y publicadas en cuestión, dirigido a justificar la recomendación allí por la Kidney Disease: Improving Global Outcomes vertida. Se utilizó el término evidencia toda vez que la (KDIGO) para la prevención, diagnóstico, evaluación y directriz se basó en evidencia publicada en la literatura, tratamiento de los TMO-ERC (KDIGO Clinical practice independiente de su gradación. Por el contrario, se utili- guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and zó el término opinión, de acuerdo a las opiniones conte- treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone nidas en las directrices consultadas, muchas veces adap- Disorder [CKD-MBD])1, así como directrices publicadas tadas a la experiencia personal de los miembros del foro.
por las Sociedades de Nefrología de Argentina, Brasil, En las tablas B y C se encuentran los criterios utilizados México y Uruguay a fin de cubrir necesidades y condi- para la definir la fortaleza y la calidad de la evidencia1.
ciones de pacientes, instituciones y recursos materialesdisponibles en Latinoamérica. Los elementos de las guías Es importante destacar que, como toda guía de práctica KDIGO utilizados en su preparación fueron resumidos, clínica, su consulta debe ser hecha con buen tino, pen- actualizados y adaptados sin alterar su esencia. La utili- sando siempre que la conducta médica con cada paciente zación de enunciados y conceptos originales de las guías es individual y soberana. Este foro permanecerá abierto KDIGO ha sido autorizada por dicha organización. En tal a futuras revisiones, y las críticas y sugerencias serán sentido, aquellos párrafos correspondientes a estrictas Tabla A. Estadios de la enfermedad renal crónica
Estadio de ERC
Daño renal con disminución 1-5T si es paciente discreta de la TFG Daño renal con disminución discreta de la TFG Disminución moderada de la TFG Disminución severa de la TFG Insuficiencia renal < 15 (o diálisis) 5D si es paciente en diálisis KDIGO Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral andBone Disorder (CKD-MBD)1.
ERC: enfermedad renal crónica; TFG: tasa de filtración glomerular.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 3 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Tabla B. Fortaleza de la evidencia
La mayoría en su La mayoría de los pacientes La recomendación puede situación desearía el curso deberían recibir el curso ser adoptada como una de acción recomendado de acción recomendado política en la mayoría de las situaciones La mayoría en su Pueden ser apropiadas La recomendación puede situación desearía el curso diferentes opciones para requerir debate antes de de acción recomendado, que se pueda determinar KDIGO Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral andBone Disorder (CKD-MBD)1.
Tabla C. Calidad de la evidencia
Calidad de la evidencia
Tenemos confianza en que el verdadero efecto es cercano al estimado El efecto verdadero es probablemente cercano al estimado, pero es posible que sea sustancialmente diferente El verdadero efecto puede ser sustancialmente diferente al estimado El efecto estimado es muy incierto, y frecuentemente puede ser lejano a la verdad KDIGO Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral andBone Disorder (CKD-MBD)1. neado proximal y resulta en un aumento de la excreciónrenal de fósforo. El FGF-23 inhibe la 1-α-hidroxilasa, lo Los trastornos del metabolismo mineral y óseo asociados cual reduce la producción de calcitriol por el riñón y con- a la enfermedad renal crónica (TMO-ERC) incluyen: a) secuentemente eleva la producción de PTH4,5. El hiperpa- alteraciones bioquímicas (calcio, fósforo, hormona para- ratiroidismo resultante incrementa la excreción renal de tiroidea [PTH] y vitamina D); b) alteraciones del recam- fósforo6. Aunque el FGF-23 actúa en las paratiroides su- bio, mineralización, volumen, crecimiento lineal y resis- primiendo la producción de PTH, la elevación de esta úl- tencia óseas; y c) presencia de calcificaciones vasculares tima, a pesar de niveles altos de FGF-23 en pacientes con y de tejidos blandos. El término osteodistrofia renal debe uremia, sugiere resistencia de las paratiroides al efecto su- utilizarse solo para definir las alteraciones de la histolo- presor de PTH por parte del FGF-237,8. gía ósea que ocurren en pacientes con ERC1. La fisiopa-tología de esta complicación es compleja y se esquemati- Si bien existe una relación directa entre la concentración de za en la figura 1. fósforo sérico y el aumento de la producción de FGF-23, al-gunas evidencias recientes indican que este factor se ele- A medida que progresa la ERC, disminuye la excreción va en etapas tempranas de la ERC, cuando aún no se ha renal de fósforo, lo cual lleva a su retención en el orga- producido la hiperfosfatemia. De hecho, la hiperfosfate- nismo2. Sin embargo, bajo condiciones clínicas la carga mia es infrecuente con una filtración glomerular por enci- de fósforo estimula la producción del factor de crecimien- ma de 20 ml/min. Los mecanismos de la elevación del to de fibroblastos 23 (FGF-23) por los osteocitos3, el cual FGF-23 en estas etapas no están claros. En un estudio re- a su vez inhibe al cotransportador Na/P del túbulo contor- ciente en niños se demuestra la presencia de FGF-23 en Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 4 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC osteocitos de pacientes con ERC estadios 2-49. La expre- ción puede llegar a normalizar la calcemia y la fosfatemia sión de FGF-23 en osteocitos no mostró diferencias entre temporalmente, lo hace a expensas de inducir alteraciones pacientes con ERC en etapas tempranas y pacientes en del recambio óseo14. diálisis. Sin embargo, los niveles séricos fueron menoresen los pacientes con ERC sin diálisis, probablemente Otra posible complicación es la calcificación inadecuada como consecuencia del aclaramiento renal de FGF-23. de los huesos (osteomalacia) a consecuencia de la defi-ciencia de calcitriol. En fases más avanzadas de la ERC, los niveles séricosde calcitriol disminuyen aún más, lo cual lleva a una La biopsia ósea permite distinguir entre los distintos tipos disminución en la absorción de calcio, constituyendo de osteodistrofia renal15.
así un estímulo adicional para la síntesis de PTH6,10,11. Ladisminución del calcitriol es también el resultado de la El término osteodistrofia renal se refiere al conjunto de reducción del número de nefronas funcionantes y el lesiones histológicas óseas que resultan de las alteracio- efecto directo de la sobrecarga de fósforo en el túbulo nes del metabolismo mineral en la ERC, y que incluyen: proximal12. Otros mecanismos adicionales que contribu- a) hiperparatiroidismo secundario, b) osteomalacia, c) en- yen a la producción excesiva de PTH incluyen una re- fermedad ósea adinámica y d) enfermedad mixta16. ducción del número de receptores de vitamina D y delreceptor sensor de calcio en las paratiroides y una ma- Aunque la osteodistrofia renal puede estar presente en yor resistencia al efecto de PTH en el hueso debida a la la mayoría de los pacientes con ERC avanzada, muy po- disminución de sus receptores10,13. cos tienen síntomas antes de empezar a recibir trata-miento con diálisis1,17-19. El hiperparatiroidismo secundario tiende a mantener la cal-cemia al estimular la reabsorción subperióstica, la produc- La osteodistrofia renal se puede prevenir o atenuar con un ción renal de 1,25-dihidroxicolecalciferol y la reabsorción control adecuado del calcio, fósforo y PTH desde etapas tubular de calcio14. Aunque este mecanismo de compensa- tempranas de la ERC20.
Excreción renal  Fósforo sérico
Absorción intestinal
Absorción intestinal
Reabsorción renal Figura 1. Mecanismos de las alteraciones del metabolismo del calcio, fósforo y hormona paratiroidea en la enfermedad
renal crónica.
FGF-23: factor de crecimiento de fibroblastos 23; PTH: hormona paratiroidea.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 5 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por un 1. EVALUACIÓN DE LAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
recambio óseo acelerado, aumento del número y acti-vidad de los osteoclastos y osteoblastos e incremento de la resorción ósea, lo que resulta en las típicas lesio-nes de osteítis fibrosa quística15. 1.1. Se recomienda medir los niveles séricos de calcio, fós-
foro, hormona paratiroidea intacta (PTHi) y fosfata-
Clínicamente se puede manifestar por dolor óseo, y en las sa alcalina cuando la tasa de filtración glomerular
radiografías se puede observar reabsorción subperióstica, (TFG) es < 60 ml/min (1C) (SLANH).
la cual es más evidente en el borde radial de las falangesmedias de los dedos índice y medio, en el extremo distal 1.2. La frecuencia de las mediciones de calcio, fósforo y
de las clavículas y en la sínfisis púbica. En casos graves PTHi debe basarse en la presencia de las anormali-
pueden observarse quistes en los huesos largos o planos, dades y en la velocidad de progresión de la ERC (ta-
así como lesiones escleróticas en la parte superior e infe- bla 1). En aquellos pacientes que estén recibiendo
rior de las vértebras. También se pueden observar lesio- tratamiento para TMO-ERC y en quienes se han de-
nes de «sal y pimienta» en el cráneo debido a la combi- tectado alteraciones bioquímicas, es razonable hacer
nación de áreas de osteopenia y osteoesclerosis, aunque mediciones más frecuentes para monitorizar las ten-
no son exclusivas del hiperparatiroidismo21,22.
dencias y evaluar la eficacia del tratamiento y los
efectos secundarios (sin grado)(SLANH).
La osteomalacia en la ERC 3-5D es rara actualmente; secaracteriza por bajo recambio óseo, disminución del nú- 1.3. En pacientes con ERC 3-5D se sugiere medir los ni-
mero de osteoblastos y osteoclastos, y aumento del volu- veles séricos de 25-hidroxi-vitamina D [25(OH)D]
men de osteoide debido a un defecto en la mineraliza- (calcidiol) y repetirlos dependiendo del valor basal
ción15,23. Clínicamente se puede manifestar por dolor óseo y las intervenciones terapéuticas (2C). También se
y fracturas. Aunque la génesis de la osteomalacia en la sugiere tratar la insuficiencia y la deficiencia de vi-
ERC 3-5 está relacionada a deficiencia de vitamina D, tamina D de acuerdo a las estrategias recomenda-
la acumulación de aluminio en los huesos puede estar im- das para la población general (2C)(KDIGO).
plicada cuando se utilizan quelantes de fósforo que con-tienen este elemento20,24.
1.4. Se recomienda que los médicos sean informados
de la metodología y los cambios en las técnicas,
La enfermedad ósea adinámica es otro tipo de osteodis- tipo de muestra (plasma o suero) y procesamien-
trofia renal de bajo recambio óseo, pero, a diferencia de to utilizado por los laboratorios en las determina-
la osteomalacia, no presenta acumulación de osteoide15.
ciones bioquímicas en los TMO-ERC 3-5D, a fin
Esta alteración ósea es una de las lesiones más frecuentes de lograr una interpretación adecuada de los re-
en los estadios más tempranos de la ERC25; asimismo, es más prevalente en diabéticos y en personas de edad avan-zada. Clínicamente se puede manifestar por hipercalce-mia, debido a la captación disminuida de calcio en el hue- so, bajas concentraciones séricas de PTH y fosfatasaalcalina, así como por un mayor riesgo de fracturas y cal- La detección de las alteraciones bioquímicas del metabolis- mo mineral es esencial en el diagnóstico de TMO-ERC. Es-tas alteraciones suelen presentarse a partir del estadio 3 de Otro componente de los TMO-ERC lo constituyen las cal- la ERC. Por esta razón, se recomienda iniciar la determina- cificaciones extraóseas, vasculares y no vasculares27,28. Las ción de los niveles séricos de calcio, fósforo y PTHi a par- calcificaciones arteriales suelen detectarse radiológicamen- tir de dicho estadio. Sin embargo, la severidad y velocidad te y pueden afectar cualquier arteria del organismo29,30.
de progresión de las alteraciones bioquímicas del metabo-lismo mineral es muy variable, por lo que la frecuencia de Las calcificaciones cutáneas pueden manifestarse como pe- medición debe estar guiada por la presencia, duración y queñas máculas o pápulas de consistencia firme. Una forma magnitud de las alteraciones encontradas, así como por el rara pero especialmente grave es la calcifilaxis, que se carac- grado y progresión de la ERC y el uso de medicamentos teriza por calcificación de la capa media de las arterias, is- para corregir las anomalías. Así, en un estudio con pacien- quemia distal y desarrollo progresivo de necrosis y úlceras tes incidentes en diálisis, los niveles séricos de calcio y fós- en la piel de los dedos de los pies y manos, muslos, piernas foro aumentaron durante los primeros seis meses de terapia y tobillos31,32. Esta complicación, observada raramente en los de reemplazo renal33.
estadios iniciales de la ERC, puede presentarse en ERCavanzada en fase de tratamiento sustitutivo; su patogénesis Aunque existen numerosos reportes de estudios transver- no es del todo conocida.
sales sobre niveles séricos de calcio, fósforo y PTHi en la Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 6 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Tabla 1. Frecuencia sugerida de mediciones de calcio, fósforo y hormona paratiroidea intacta
Estadio de ERC
25(OH) vitamina D
a Depende del nivel basal de PTHi y la velocidad de progresión de la ERC. b Repetir la medición dependiendo del valor basal y lasintervenciones terapéuticas. Medir preferentemente al final del invierno si hay cambios estacionales. c Junto con medición de PTHi.
ERC: enfermedad renal crónica; PTHi: hormona paratiroidea intacta.
población con ERC 5D, el estudio DOPPS (Dialysis Out- parámetros en TMO-ERC. El médico deberá ajustar la comes and Practice Patterns Study) proporciona la mejor frecuencia de aquellas según la magnitud de las anoma- visión global de la prevalencia de trastornos del calcio lías y la tasa de progresión de la ERC. La frecuencia de (corregidos por albúmina) fósforo y PTH34. Desafortuna- las mediciones debe ser individualizada para aquellos pa- damente, no hay una estandarización global de los ensa- cientes que reciben tratamiento para TMO-ERC con el fin de monitorizar tanto los efectos benéficos del tratamientocomo los efectos secundarios. Recientemente, los niveles elevados de fosfatasa alcalinatotal en suero se han reconocido como una posible varia- En pacientes con ERC estadios 3-5D, se recomienda que ble independiente asociada con un incremento en el ries- las decisiones terapéuticas se basen en la tendencia y no go relativo (RR) de mortalidad en pacientes con ERC es- en un solo valor de laboratorio, tomando en considera- tadio 5D35,36. Regidor et al.35 describieron una asociación ción, además, todas las evaluaciones disponibles de entre los niveles séricos de fosfatasa alcalina total y mor- TMO-ERC (1C). talidad entre poblaciones prevalentes en hemodiálisis(HD), además de las curvas en U o J para el calcio, fósfo- La interpretación de los valores bioquímicos y hormona- ro y PTH, enfatizando aún más la complejidad de la rela- les en el diagnóstico de TMO-ERC requiere del conoci- ción entre estas anomalías de laboratorio con los resulta- miento del tipo de ensayo y su precisión, variabilidad in- dos, pero no existe evidencia de que una reducción de terensayo, manejo de la muestra de sangre, así como de estos niveles conduzca a mejores resultados. las variaciones normales posprandiales, diurnas y estacio-nales. Es debido a estas variaciones en el ensayo que con- Aunque las recomendaciones sobre la frecuencia de me- sideramos que deberían usarse preferencialmente las ten- dición del calcio, fósforo y PTHi están basadas en opi- dencias encontradas en los valores de laboratorio y no los nión, constituyen un marco general útil en la práctica clí- valores individuales, con el fin de determinar cuándo se nica. No existen datos que muestren que la determinación debe iniciar y/o ajustar el tratamiento. La tabla 2 describe rutinaria mejore los resultados clínicos en el paciente. No el origen y magnitud de la variación en las mediciones sé- obstante, se puede sugerir cuál puede ser la frecuencia ra- ricas de calcio, fósforo, PTH y esteroles de vitamina D.
zonable para realizar mediciones de laboratorio de estos Esta tabla sirve como una guía para los médicos y consti- Tabla 2. Origen y magnitud de la variación en la medición sérica de calcio, fósforo, hormona paratiroidea intacta y
esteroles de vitamina D
Esteroles de vitamina D
Coeficiente de variación Variación diurna Variación estacional Variación con las comidas Variación con hora de diálisis Validez del ensayo PTH: hormona paratiroidea; +: mínima o baja; ++: moderada; +++: alta o buena; - : No hay variación; espacio en blanco: no se analizó.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 7 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC tuye la base de la recomendación de que las pruebas de corregido. Desafortunadamente, las mediciones de calcio laboratorio deberían medirse usando los mismos ensayos ionizado no están disponibles de forma rutinaria y, en al- y en horas similares del día o la semana para un paciente gunos casos, podrían requerir costos adicionales para las dado. Los proveedores de salud deberán familiarizarse con los problemas del ensayo y sus limitaciones. Esta va-riabilidad enfatiza la importancia de utilizar las tenden- Fósforo: El fósforo inorgánico es crítico para numerosas
cias, en lugar de valores absolutos únicos, cuando se to- funciones fisiológicas normales, incluyendo desarrollo es- man decisiones sobre el diagnóstico o tratamiento. quelético, metabolismo mineral, contenido y función delos fosfolípidos en la membrana celular, comunicación ce- Calcio: Los niveles séricos de calcio se miden rutinaria-
lular, agregación de plaquetas y transferencia de energía mente en los laboratorios clínicos en equipos automatiza- a través del metabolismo mitocondrial. Debido a su im- dos usando métodos colorimétricos y estándares de con- portancia, el organismo mantiene las concentraciones sé- trol de calidad. De esta manera, el ensayo es generalmente ricas entre 2,5-4,5 mg/dl (0,81-1,45 mmol/l). Los térmi- preciso y reproducible. En individuos sanos, el calcio sé- nos fósforo y fosfato se usan con frecuencia de manera rico está rígidamente controlado dentro de un rango estre- indistinta, pero, estrictamente hablando, el término fosfa- cho, por lo general 8,5-10,0 o 10,5 mg/dl (2,1-2,5 o 2,6 to significa la suma de dos iones inorgánicos que existen mmol/l), con algunas, aunque mínimas, variaciones diur- fisiológicamente en el suero y en otros fluidos corporales: nas37. Sin embargo, el rango normal puede variar ligera- el hidrógeno fosfato y el dihidrógeno fosfato. Sin embar- mente entre laboratorios, dependiendo del tipo de medi- go, la mayor parte de los laboratorios reporta como fósfo- ciones utilizadas. En pacientes con ERC, los niveles ro este componente inorgánico medible. A diferencia del séricos de calcio tienen más fluctuación debido a la alte- calcio, un componente importante del fósforo es intrace- ración de la homeostasis y terapias concomitantes. En lular, y factores como el pH y la glucosa pueden causar aquellos pacientes con ERC estadio 5D, existen fluctua- desplazamientos de iones fosfatos hacia adentro y afuera ciones adicionales asociadas con cambios inducidos por de las células, y como consecuencia pueden alterar la con- la diálisis, la hemoconcentración y la subsiguiente hemo- centración sérica sin por ello cambiar el fósforo corporal dilución. Igualmente, existen variaciones de acuerdo al día en que se toma la muestra; así, los días lunes o martesque constituyen el primer día de diálisis de la semana, El fósforo se mide rutinariamente en laboratorios clíni- muestran valores de calcio superiores (0,01 mg/dl) que las cos en equipos automatizados usando métodos colorimé- medidas en las sesiones en miércoles o jueves34. En con- tricos y estándares de control de calidad. De esta mane- secuencia, es importante enfatizar que las determinacio- ra, el ensayo es, generalmente, preciso y reproducible.
nes bioquímicas en estos pacientes deben hacerse prediá- La hemólisis durante la recolección de la muestra pro- lisis a mitad de semana (opinión). duce niveles falsamente elevados de fósforo. En indivi-duos sanos, existe una variación diurna, tanto en los ni- La concentración de calcio sérico refleja pobremente el veles séricos como en la excreción urinaria de fósforo.
calcio corporal total. El compartimiento extracelular solo El fósforo sérico alcanza un nivel bajo en las primeras contiene el 1 % del calcio corporal total; el restante se al- horas de la mañana, aumenta hasta una meseta a las macena en los huesos. El calcio sérico ionizado, general- 16:00 horas e incrementa aún más hasta un valor pico mente 40-50 % del calcio sérico total, es fisiológicamen- entre las 01:00 y 03:00 horas39,40. Sin embargo, en un es- te activo, mientras que el calcio no ionizado está enlazado tudio en pacientes con ERC 5D no se encontró variación a la albúmina o aniones como el citrato, bicarbonato y fos- diurna de fósforo cuando se estudiaron en un día que no fato, siendo por ello fisiológicamente inactivo. En presen- recibieron diálisis41. Generalmente, los niveles son más cia de hipoalbuminemia hay un incremento en el calcio elevados después de un largo período de diálisis. En el ionizado con relación al calcio total; debido a esto el cal- estudio DOPPS, las muestras de pacientes en HD que se cio sérico total podría subestimar el calcio sérico (ioniza- recogieron inmediatamente antes de las sesiones de lu- do) fisiológicamente activo. Comúnmente se usa una fór- nes o martes fueron más elevadas que las de sesiones de mula para estimar el calcio ionizado en el calcio sérico miércoles o jueves por 0,08 mg/dl (0,025 mmol/l). De total que consiste en añadir 0,8 mg/dl (0,2 mmol/l) por manera que la determinación del fósforo es generalmen- cada gramo de disminución de la albúmina sérica por de- te válida y reproducible, pero podría verse afectada por bajo de 4 g/dl (40 g/l). Esta fórmula para el «calcio corre- variaciones diurnas normales y posprandiales. Una vez gido» se usa rutinariamente en muchos centros y en mu- más, las tendencias a aumento o disminución progresiva chos ensayos clínicos. Desafortunadamente, algunos podrían ser más exactas que pequeñas variaciones en los datos recientes muestran que este método no es mejor que el calcio total y es menos específico que las medicionesde calcio ionizado38. De forma adicional, el ensayo que se Fosfatasa alcalina: Las fosfatasas alcalinas son enzimas
usa para la albúmina podría afectar la medición de calcio que digieren el fosfato de las proteínas y de los nucleóti- Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 8 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC dos, y tienen un funcionamiento óptimo en un pH alcali- tasis mineral y en la función músculo-esquelética. Ade- no. La medición del nivel de fosfatasa alcalina total es un más, se han descrito efectos moduladores de la función ensayo colorimétrico que se realiza rutinariamente en los endotelial e inmunológica y en la regulación del ciclo ce- laboratorios clínicos en equipos automatizados, usando lular, entre otros efectos pleiotrópicos. estándares de control de calidad. La enzima se encuentraen el cuerpo en forma de isoenzimas que son característi- En los pacientes con ERC hay una disminución en la ac- cas del tejido de origen. Las concentraciones más eleva- tividad de la 1-α-hidroxilasa renal con la consiguiente re- das se encuentran en el hígado y los huesos, pero también ducción en los niveles séricos de calcitriol, lo cual contri- se encuentra en los intestinos, la placenta, los riñones y buye a la hipocalcemia que puede acompañar a esta los leucocitos. La isoenzima fosfatasa alcalina específica enfermedad. La deficiencia de calcitriol favorece el de- para identificar el tejido de donde se origina puede deter- sarrollo de hiperparatiroidismo secundario, ya que esta minarse por fraccionamiento e inactivación por calor, hormona regula la producción y liberación de PTH a tra- pero no hay gran disponibilidad de estos procedimientos vés de receptores específicos. en los laboratorios clínicos. La fosfatasa alcalina especí-fica del hueso se mide con un ensayo inmunorradiométri- La mayoría de los estudios considera como deficiencia co; sus niveles elevados se deben generalmente a una fun- una concentración sérica de 25(OH)D menor de 15 ng/ml ción anormal del hígado (en cuyo caso, también otras y como insuficiencia los niveles entre 15 y 30 ng/ml. Sin pruebas son anormales), una elevada actividad ósea o me- embargo, no existe consenso respecto a la definición de tástasis óseas. Los niveles son normalmente más elevados niveles «adecuados» y «tóxicos» de vitamina D. La defi- en niños, con huesos en crecimiento, que en los adultos. ciencia de 25(OH)D ha sido asociada con mayor riesgo demortalidad en pacientes con ERC43,44 y es uno de los fac- Es conveniente que los laboratorios reporten el método tores que intervienen en la patogénesis del hiperparatiroi- utilizado, así como cualquier cambio en este, en el tipo de dismo secundario. Sin embargo, no se ha comprobado que muestra analizada (plasma o suero) o en los requerimien- el tratamiento con vitamina D hasta lograr una concentra- tos de manejo de la muestra, pues la correcta interpreta- ción sérica determinada disminuya la mortalidad, ni se ción de los resultados requiere el conocimiento de dichas han establecido las cifras óptimas de esta. A pesar de que variables, así como de las fluctuaciones normales de los el beneficio de la corrección de las concentraciones séri- parámetros que se evalúan. Por ejemplo, las determina- cas de 25(OH)D no se ha demostrado, consideramos que ciones de PTHi por distintos ensayos detectan en forma la medición de vitamina D en los pacientes con estadios diferente el fragmento 7-84 de la PTH, por lo que la me- 3-5 de ERC puede ser útil45,46 (tabla 3). dición de esta hormona por dos ensayos diferentes puededar distintos resultados aun en una misma muestra42. 2. EVALUACIÓN DE LAS ALTERACIONES ÓSEAS
Vitamina D: El término vitamina D representa tanto a la
vitamina D (ergocalciferol) como a la vitamina D (cole-
calciferol). El ergocalciferol es sintetizado en las plantasa partir del ergosterol y, junto con el colecalciferol del 2.1. El método diagnóstico más preciso para determinar
aceite de pescado, es una fuente dietética de vitamina D el tipo de enfermedad ósea asociada a la ERC (osteo-
para los humanos. Sin embargo, el 90 % de los requeri- distrofia renal) es la biopsia ósea con análisis histo-
mientos de vitamina D provienen de la conversión de 7-dehidrocolesterol a colecalciferol, mediante una reac-ción catalizada por la luz solar en la piel. Tanto la vitami- 2.2. Es razonable realizar una biopsia ósea en pacientes
na D como la D sufren una hidroxilación en el hígado con estadios 3-5D de ERC en ciertas situaciones, en-
para convertirse en 25(OH)D, y posteriormente en el ri- tre las que se incluyen (sin grado)(SLANH):
ñón para transformarse en 1,25(OH) D o calcitriol, la for- Fracturas o dolor óseo sin causa aparente.
ma más activa de la vitamina D. El calcitriol (hormona) Sospecha de enfermedad ósea asociada al aluminio.
de la vitamina D juega un papel importante en la homeos- Sospecha de osteomalacia.
Tabla 3. Niveles de vitamina D en suero y dosis sugeridas de tratamiento
Concentración de 25(OH)D
< 5 ng/ml
5-15 ng/ml
16-30 ng/ml
Dosis de ergocalciferol
50.000 UI por semana 50.000 UI por semana 50.000 UI por mes durante 12 semanas; durante 4 semanas; luego, 50.000 UI por mes luego, 50.000 UI por mes Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 9 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Hipercalcemia o hipofosfatemia no explicadas.
distrofia renal, por lo que debe considerarse su realiza- Antes de comenzar tratamiento con bisfosfonatos.
ción en aquellos pacientes con síntomas óseos o anoma- Antes de paratiroidectomía.
lías bioquímicas sin una etiología clara. También se re-comienda en quienes se sospeche enfermedad ósea por 2.3. En pacientes con ERC 3-5D con evidencia de TMO-
aluminio, osteomalacia y previo al inicio de tratamien- ERC, se sugiere que no se realicen rutinariamente las
to con bisfosfonatos, ya que estos fármacos pueden pruebas para determinación de la densidad mineral
agravar la enfermedad de bajo recambio. ósea (DMO), debido a que no predicen los riesgos de
fractura como en la población general y, por otra par-
La biopsia de hueso permite evaluar la calidad ósea y el te, no permiten predecir el tipo de osteodistrofia renal
tipo de alteración predominante, de acuerdo a la fisiopato- logía (osteítis fibrosa, osteomalacia, enfermedad ósea adi-námica y enfermedad mixta). Los parámetros que permiten 2.4. En pacientes con ERC estadios 3-5D, se sugiere utili-
dicha clasificación son: recambio óseo, mineralización y zar las mediciones de PTH sérica o de la fosfatasa al-
volumen. Sin embargo, los diferentes tipos de osteodistro- calina específica del hueso para la evaluación de en-
fia renal guardan poca relación con las repercusiones clíni- fermedad ósea debido a que valores marcadamente
cas, con el riesgo de fracturas y calcificación arterial47,48. El altos o bajos permiten predecir el recambio óseo sub-
volumen es otro de los parámetros evaluados en la biopsia ósea y, aunque no forma parte de la clasificación tradicio-nal de la osteodistrofia renal, se ha determinado que cons- 2.5. En pacientes con ERC estadios 3-5D, se sugiere no me-
tituye una variable que influye de manera independiente en dir rutinariamente los marcadores específicos de re-
la fragilidad ósea. Por lo tanto, el volumen óseo ha sido in- cambio óseo basados en la síntesis de colágeno (como el
cluido dentro de los nuevos parámetros de la clasificación propéptido C-terminal de procolágeno tipo I) y su cata-
TMV (recambio, mineralización y volumen, por sus siglas bolismo (tales como el telopéptido de colágeno tipo I, pi-
en inglés) sugeridos por KDIGO. La forma más precisa de determinar la tasa de formación 2.6. En pacientes con ERC 3-5D, la medición de PTHi y
ósea, y por tanto el recambio, es el doble marcaje con te- fosfatasa alcalina no ha demostrado consistentemente
traciclina, el cual permite también calcular el tiempo de una correlación con los cambios histológicos de la os-
mineralización del osteoide (el segundo parámetro utili- zado para clasificar los distintos tipos de osteodistrofiarenal) (tabla 6). En América Latina existen pocos labora- 2.7. Se sugiere detectar la acidosis metabólica y even-
torios con capacidad para realizar estudios histomorfo- tualmente corregirla para evitar la pérdida de
métricos de biopsias óseas. Hoy en día, estos están limi- masa ósea y muscular en el paciente con ERC 3-5
tados a Brasil (Universidad del Estado de Sao Paulo y Universidad Federal de Sao Paulo) y Venezuela (Hospi-tal Universitario de Caracas). La capacidad de la DMO para predecir el riesgo de frac-turas o el tipo de osteodistrofia renal en pacientes con Los pacientes con ERC 3-5D tienen mayor frecuencia y riesgo ERC 4-5D es débil e inconsistente49-52. Por esto, no se su- de fracturas en comparación con la población general (tablas 4 giere realizar este estudio en forma rutinaria a los pacien- y 5) y se asocian con un aumento en la morbimortalidad.
tes que tengan evidencia de TMO-ERC. Los principales métodos que se han utilizado para el es- La PTH juega un papel esencial en la fisiopatología de tudio de la enfermedad ósea asociada a la ERC son la los TMO-ERC por su efecto en la regulación del fósforo biopsia ósea y la densitometría ósea. Los marcadores bio- y el remodelado óseo. La fosfatasa alcalina total es un químicos de formación y resorción ósea constituyen otros indicador que refleja actividad osteoblástica si no hay al- indicadores potenciales de dichas alteraciones. teración hepática. Los niveles séricos anormales de es-tos dos indicadores guardan relación, aunque débil, con La fragilidad ósea puede ser secundaria a alteraciones de el grado de recambio óseo, riesgo de fracturas y otros la masa y/o de la calidad del hueso. Los distintos tipos eventos clínicos, incluyendo la mortalidad53-55. Aunque la de osteodistrofia renal pueden estar asociados con cual- biopsia de hueso sigue siendo el estándar de oro para el quiera de estas alteraciones. diagnóstico del tipo de osteodistrofia renal, no es fácil-mente accesible para la mayoría de los pacientes; la de- El análisis histomorfométrico de una biopsia ósea cons- terminación de PTHi fosfatasa alcalina total u ósea pue- tituye el estándar de oro para el diagnóstico de la osteo- de ser utilizada para estimar el recambio óseo50,56-58. Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 10 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Tabla 4. Fracturas en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 3-4
cadera en ERC
EE. UU. adultos. Población alemana Transversal veteranos > 50 ERC: enfermedad renal crónica; OP: osteoporosis; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; WHI: Women's Health Initiative.
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Autor, año
Cualquier fractura Cadera Columna
Cualquier fractura Cadera Columna
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Ostetitis fibrosa Enfermedad ósea adinámica Enfermedad ósea mixta 3. EVALUACIÓN DE LAS CALCIFICACIONES
nes predice fuertemente la morbilidad y mortalidad de etiología cardiovascular en los sujetos con ERC. La evi-dencia de ensayos clínicos aleatorizados respecto al im- pacto de las intervenciones para reducir la progresión delas calcificaciones vasculares sobre la mortalidad es aún 3.1. En pacientes con ERC 3-5D se sugiere realizar una ra-
limitada. Por todo esto, aunque actualmente no se puede diografía lateral de abdomen para detectar la presen-
recomendar el tamizaje para la detección de calcificacio- cia de calcificaciones vasculares. El ecocardiograma
nes cardiovasculares en todos los sujetos con ERC de ma- también pudiera ser utilizado para detectar calcifica-
nera indiscriminada, pudiera estar justificado en aquellos ciones valvulares. Estos métodos diagnósticos pueden
pacientes con hiperfosfatemia significativa, los que reci- ser alternativas razonables a otros métodos más com-
ben quelantes de fósforo a base de calcio en dosis altas, plejos que pudieran no estar disponibles, tales como
en pacientes en lista de espera para trasplante renal o en la tomografía axial computada (TAC) o la tomografía
otros casos a juicio del médico. de emisión de electrones (EBCT) (2C)(KDIGO). Es razo-
nable usar esta información para decidir el trata-
Finalmente, una forma poco frecuente pero muy severa de cal- miento de TMO-ERC (sin grado)(SLANH).
cificación de la capa media de pequeñas arterias (cutáneas) esla calcifilaxis, llamada también arteriopatía urémica. Esta 3.2. Se sugiere que los pacientes con ERC 3-5D con calci-
complicación está fuertemente asociada (en aproximada- ficaciones vasculares o valvulares sean considerados
mente un tercio de los casos) con alteraciones del metabo- de alto riesgo cardiovascular (2A)(KDIGO).
lismo mineral relacionadas con ERC, incluyendo, en un ter-cio de los casos, el hiperparatiroidismo secundario. Secaracteriza por ulceraciones isquémicas de la piel, muy do- lorosas, seguida de superinfecciones. Esta alteración se aso-cia con una alta mortalidad. Los inhibidores de calcificación Las calcificaciones cardiovasculares pueden ocurrir en la (fetuina-A y proteína Gla de la matriz ósea) se han implica- capa íntima o media de las arterias, así como en las válvu- do en la patogénesis de la calcifilaxis, pero, debido a la re- las cardíacas, con diversas consecuencias que incluyen: lativamente baja incidencia de la enfermedad, no existen da- cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, disfun- tos concluyentes disponibles que nos permitan comentar ción valvular, hipertrofia y disfunción ventricular izquier- sobre la naturaleza del proceso y opciones de tratamiento. da. En la población general, la magnitud de la calcifica-ción coronaria, determinada por tomografía computada Se ha señalado que el tratamiento con estatinas tiene un multicorte o EBCT, tiene un alto valor predictivo del ries- impacto beneficioso en el perfil aterogénico, la progresión go de eventos cardiovasculares59,60. En los pacientes con del ateroma y eventos cardiovasculares en pacientes sin ERC, la calcificación cardiovascular generalizada es mu- ERC66-68. En pacientes con ERC, no existen datos sobre los cho más prevalente, más severa y sigue un curso más ace- efectos de las estatinas en la calcificación arterial compa- lerado, en comparación con la población general61,62. rados con los de placebo. Aún más, el estudio 4D69 (DieDutch Diabetes Dialysis Study) con atorvastatina y el es- El estándar de oro para la detección de calcificaciones tudio AURORA70 (A Study to Evaluate the Use of Rosu- cardiovasculares, tanto en la población general como en vastatin in Subjects On Regular Haemodialysis) con ro- los pacientes con ERC, es el índice de calcificación coro- suvastatina no pudieron demostrar el beneficio del naria basado en la TAC. Sin embargo, otros estudios más tratamiento con dichas drogas en el punto final primario fácilmente accesibles, como la radiografía lateral de ab- de muerte por causas cardiovasculares, infartos al miocar- domen, la medición de la velocidad de onda de pulso y la dio no-fatales o accidentes cerebrovasculares, tanto en pa- ecocardiografía, pueden proporcionar información com- cientes diabéticos como no diabéticos sometidos a hemo- parable63-65. La presencia y severidad de las calcificacio- diálisis crónica. Recientemente, un estudio con ezetimiba Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 13 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC y simvastatina combinados mostró una reducción en el triol o análogos de la vitamina D en presencia de
colesterol LDL y en la incidencia de eventos ateroscleró- hipercalcemia persistente o recurrente (1B)(KDIGO).
ticos severos en pacientes con ERC avanzada, seguidospor un período promedio de 4,9 años71. Sin embargo, la 4.8. En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfa-
Food and Drug Administration de Estados Unidos temia, se sugiere restringir la dosis de quelantes de
(FDA)72 no aprobó una nueva indicación de estas dos dro- fosfato a base de calcio en presencia de calcifica-
gas para enfermedad renal avanzada, ya que el estudio no ción arterial (2C) y/o enfermedad ósea dinámica
fue diseñado para determinar el efecto de los dos medica- (2C) y/o si los niveles séricos de PTHi son persis-
mentos por separado. 4.9. En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere incre-
4. TRATAMIENTO DE LOS TMO-ERC
mentar la eliminación de fósforo través de la diá-
lisis en el tratamiento de hiperfosfatemia persis-
Tratamiento dirigido a controlar las concentraciones
séricas de fósforo y calcio
4.1. Se recomienda que las decisiones terapéuticas se
basen en tendencias, más que en resultados indivi-
4.10. Los quelantes de fósforo que contienen calcio
duales de laboratorio, y que se considere de mane-
son efectivos para disminuir las concentraciones
ra conjunta toda la información disponible de las
séricas de fósforo. Sin embargo, su uso puede
alteraciones del metabolismo óseo y mineral aso-
asociarse con hipercalcemia y con una mayor in-
ciadas a la ERC (1C)(KDIGO).
cidencia de calcificación vascular (2C)(SLANH).
4.2. Se recomienda que las decisiones terapéuticas de
4.11. Se recomienda restringir la dosis de quelantes de
TMO-ERC se basen en las concentraciones séricas
fósforo que contienen calcio hasta un máximo
de calcio y fósforo consideradas individualmente,
de 1.500 mg de calcio elemental/día (1B)(SLANH).
en vez del producto calcio x fósforo (Ca x P)
También se recomienda restringir o evitar el uso
de quelantes de fósforo con calcio en presencia de
hipercalcemia, calcificaciones vasculares, enfer-
4.3. En pacientes con ERC 3-5D, se recomienda que las
medad ósea adinámica o niveles persistentemen-
concentraciones séricas de calcio (ionizado o total
te bajos de PTHi (2C)(KDIGO).
corregido) se mantengan dentro del rango normal
para el método utilizado (2C)(KDIGO).
4.12. Los quelantes de fósforo que contienen aluminio
no deberían usarse (1C)(SLANH).
4.4. En pacientes con ERC estadios 3-5, se sugiere
mantener el fósforo sérico en el rango normal
4.13. En pacientes con ERC 3-5 con fósforo sérico
(2C). En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere
normal o elevado, sugerimos no exceder la inges-
disminuir los niveles elevados de fósforo hacia el
ta de fósforo en la dieta de 800-1.000 mg/día, de
forma aislada o en combinación con otros trata-
mientos (2D)(SLANH).
4.5. En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere usar una
concentración de calcio en el líquido de hemodiálisis
Tratamiento de las concentraciones séricas anormales
entre 1,25 y 1,50 mmol/l (2,5 y 3,0 mEq/l) (2D)(KDIGO).
4.6. En pacientes con ERC estadios 3-5 (2D) y 5D (2B),
4.14. Se desconoce el nivel óptimo de PTHi en pacien-
se sugiere usar quelantes de fosfato para el trata-
tes con ERC 3-5. No obstante, sugerimos que
miento de la hiperfosfatemia. Es razonable que la
aquellos pacientes con niveles de PTHi por enci-
selección del quelante de fosfato tenga en conside-
ma de lo normal para el ensayo empleado sean
ración el estadio de la ERC, la presencia de otros
evaluados para determinar la presencia de hi-
componentes de TMO-ERC, terapias concomitan-
perfosfatemia, hipocalcemia y valores bajos (de-
tes y perfil de efectos secundarios (sin grado)(KDIGO).
ficiencia) de 25(OH)D (2C)(KDIGO). Si están presen-
tes, es razonable corregir estas anormalidades
4.7. En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfa-
con una dieta baja en fósforo, quelantes de fós-
temia, se recomienda restringir la dosis de quelan-
foro, suplementos de calcio y/o vitamina D (sin
tes de fosfato a base de calcio y/o la dosis de calci-
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 14 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC 4.15. En pacientes con ERC 3-5D que muestren un in-
cremento progresivo y sostenido de los niveles de
PTHi por encima del límite superior del ensayo
empleado, a pesar de la corrección de factores
arriba mencionados, sugerimos iniciar trata-
La medición de los parámetros bioquímicos y hormonales miento con calcitriol o análogos de la vitamina
que guían el manejo de los TMO-ERC está sujeta a varia- ciones dependientes del tipo de ensayo, así como del ma-nejo y momento de toma de la muestra (fluctuación circa- 4.16. En pacientes con ERC 5D, sugerimos mantener
diana, posprandial, estacional o posdialítica). En los niveles de PTHi en un rango aproximado de
consecuencia, se recomienda basar las decisiones terapéu- entre 2 y 9 veces el límite superior normal del
ticas en tendencias más que en valores únicos de dichas determinaciones, las cuales deben realizarse idealmentecon el mismo método de laboratorio y a la misma hora del 4.17. En pacientes con ERC 5D que presenten cam-
día para un paciente determinado73. bios importantes en los niveles de PTHi en am-
bas direcciones (superior e inferior) dentro del
En cuanto al producto Ca x P, actualmente se considera que rango sugerido (2 a 9 veces el límite superior
su utilidad es limitada en la práctica clínica, pues su valor normal del ensayo), se sugiere el inicio o un cam-
es determinado principalmente por el fósforo sérico y por bio en la terapia para evitar la progresión de las
lo general no brinda información adicional a la proporcio- alteraciones hacia niveles fuera de este rango
nada por los valores individuales de sus dos componentes.
Además, existen múltiples situaciones en las que un pro-ducto Ca x P normal se asocia con eventos clínicos adver- 4.18. En aquellos pacientes con ERC 5D que presenten
sos y viceversa74,75. una elevación o un incremento progresivo de la
PTHi sérica, sugerimos iniciar el uso de calci-
El uso del calcio sérico total tiene ciertas limitaciones desde triol, análogos de vitamina D, calcimiméticos o la
el punto de vista clínico, particularmente en aquellos pacien- combinación de estos dos grupos de agentes con
tes con una disminución en la concentración de albúmina sé- el fin de reducir los niveles de PTHi (2B)(KDIGO).
rica. A un pH fisiológico, la albúmina se une aproximadamen- Es razonable que la selección inicial del fármaco
te al 45 % del calcio total. Por lo tanto, las variaciones de la para el control de la PTHi elevada esté basada en las
concentración de albúmina alteran la concentración del cal- concentraciones séricas de calcio y fósforo, así como
cio sérico total, aun cuando el calcio ionizado permanezca otros aspectos de la TMO-ERC (sin grado)(KDIGO).
inalterable. Por tales motivos, se han desarrollado algunas Es razonable que las dosis de los quelantes de fós-
fórmulas para corregir los valores de calcio sérico de acuer- foro, cálcicos y no cálcicos, sean ajustadas de ma-
do a las concentraciones de albúmina a fin de hacer un esti- nera que no comprometan las concentraciones sé-
mado de la concentración de dicho elemento en los pacientes ricas normales de fósforo y calcio (sin grado)(KDIGO).
con hipoalbuminemia. Sin embargo, cambios en las técnicas Se recomienda que, en aquellos pacientes con hi-
de laboratorio para medir la albúmina con bromocresol púr- o hiperfosfatemia pura (ahora en uso en muchos laboratorios) han cuestionado
(2D)(KDIGO), el uso de calcitriol y/o análogos de vi-
la utilidad de hacer correcciones del calcio sérico total por la tamina D sea reducido u omitido.
concentración de albúmina76. Más aún, la evidencia reciente Se sugiere que en pacientes con hipocalcemia, el
indica que, dependiendo de los agentes utilizados, pueden uso de calcimiméticos sea reducido u omitido,
verse variaciones tan grandes como 30 % a 40 % en el valor dependiendo de su severidad, de la medicación
corregido de calcio77. Por otra parte, las concentraciones de concomitante y de la presencia de síntomas y sig-
calcio sérico están sujetas a variaciones importantes relacio- nadas con la técnica utilizada en la toma de muestra. Así, por Se sugiere que, si los niveles de PTHi disminu-
ejemplo, el uso de una vena periférica, el torniquete y la prác- yen por debajo de 2 veces el límite superior nor-
tica de facilitar el llenado venoso mediante el cierre intermi- mal del ensayo, el uso de calcitriol, análogos de
tente del puño pueden alterar hasta en un 10 % los valores de vitamina D y/o calcimiméticos sea reducido u
calcio. A esto se añade el efecto del tipo de anticoagulante utilizado para la preservación de la muestra77. En consecuen-cia, muchos autores sugieren abandonar la práctica de ajustar 4.19. En pacientes con ERC 3-5D e hiperparatiroidis-
los valores de calcio por la albúmina sérica, ya que, salvo en mo severo que no responda al tratamiento médi-
condiciones especiales, puede llevar a una toma de decisio- co/farmacológico, se sugiere considerar la para-
nes errónea y potencialmente peligrosa sobre la medicación del paciente. Por tales motivos, consideramos razonable noutilizar las fórmulas disponibles de corrección del calcio sé- Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 15 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC rico por albúmina, sino insistir en mejorar las condiciones de no de la mineralización pudiendo llegar en casos extre- determinación del calcio total y, siempre que sea posible, uti- mos a la osteomalacia carencial, y a nivel sistémico por- lizar las determinaciones del calcio ionizado.
que en general se asocia con desnutrición. En la serieDOPPS fue evidente un riesgo creciente de mortalidad enpacientes con ERC estadio 5D con niveles de fósforo me- Tratamiento dirigido a controlar los niveles nores de 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l), aunque menos del 5 % de fósforo y calcio de los pacientes caen en esta categoría de riesgo. A pesar de que la sobrecarga de fósforo es importante en es- En síntesis, aun cuando no se han estudiado los beneficios de tadios avanzados de la ERC, pocos pacientes con ERC 3-5 disminuir el nivel de fósforo sérico en los resultados clínicos presentan concentraciones elevadas de fósforo en sangre en a nivel del paciente (por ejemplo, hospitalización, fracturas etapas tempranas de la enfermedad. La sobrecarga de fós- óseas, eventos cardiovasculares, y mortalidad), numerosos foro ha sido asociada al desarrollo y progresión del hiper- datos epidemiológicos muestran asociación positiva, si bien paratiroidismo secundario, niveles séricos reducidos de cal- no una relación causal, entre niveles elevados de fósforo sé- citriol, anomalías en el remodelado óseo y calcificación de rico y mayor RR de mortalidad, independientemente del es- tejidos blandos y arterias. También en pacientes con tadio de la ERC. Existen datos experimentales que muestran ERC 3-4, los niveles de fósforo sérico en el límite alto de un efecto directo del fósforo en la secreción de PTH, en la lo normal han sido asociados a un mayor riesgo de morta- proliferación de células paratiroideas y en la calcificación lidad78,79. Aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados vascular83-85. Si bien no existen estudios prospectivos aleato- que demuestren el impacto de la disminución de la sobre- rizados y controlados que muestren los beneficios en los re- carga de fósforo en estos estadios, se sugiere mantener sus sultados a cualquier nivel de control de fosfato, en pacientes concentraciones séricas dentro de valores normales. Las con ERC 3-5D se recomienda descender los niveles elevados medidas sugeridas para dicho control incluyen restricción de fósforo sérico al rango normal en un esfuerzo para contro- de fósforo en la dieta (asegurando una ingesta proteica ade- lar las complicaciones de TMO-ERC. El tratamiento siempre cuada) y posiblemente el uso de quelantes de fósforo. La debe ser individualizado.
elección del quelante debe ser individualizada y se sugieretomar en cuenta el perfil de efectos adversos de cada que- El balance de calcio durante la HD es importante para de- lante. En la tabla 7 se resume la información esencial de los terminar la función cardiovascular a corto plazo, ya que este principales quelantes de fósforo actualmente en uso. influye en la tolerabilidad hemodinámica de la diálisis. Alargo plazo, el flujo de calcio durante la HD es un determi- En múltiples estudios realizados en diferentes partes del nante importante del balance de calcio total. La concentra- mundo se ha mostrado una asociación entre la elevación ción de calcio del dializado debería ajustarse para optimi- del fósforo sérico y un incremento en el RR de muerte. En zar la carga total de calcio corporal86. Teóricamente, esta la mayoría de estos estudios, las asociaciones encontradas estrategia debería ayudar a mejorar la salud ósea determi- fueron consistentes y dependientes de la dosis, observán- nando un balance negativo de calcio en pacientes con enfer- dose aumentos progresivos en el riesgo al incrementar los medad ósea adinámica y calcificación, e induciendo un flu- niveles de fósforo sérico. El punto de inflexión, o rango jo positivo de calcio durante la diálisis en pacientes con en el que la concentración de fósforo se asocia de manera hipocalcemia. Sin embargo, estas posibilidades no han sido significativa con una elevada mortalidad por todas las comprobadas de manera prospectiva. El porcentaje dializa- causas, varía entre los diferentes estudios por las razones ble del calcio corporal es muy pequeño y son limitados los mencionadas anteriormente, 5,0-5,5 mg/dl (1,6-1,8 mmol/l), estudios que evalúan el balance de calcio. La cantidad total > 5,5 mg/dl (> 1,8 mmol/l) 6,0-7,0 mg/dl (1,9-2,3 mmol/l) de calcio eliminada con cada tratamiento de diálisis depen- y > 6,5 mg/dl (> 2,1 mmol/l)34,80-82. El estudio DOPPS mos- derá no solamente de su concentración, sino también del ni- tró que la relación entre la elevación del fósforo sérico y vel sérico de calcio ionizado, del intervalo interdialítico y el RR de mortalidad es consistente en todos los países de la tasa de ultrafiltración87. Los estudios que han medido analizados34. El estudio de Noordzij et al.80 también encon- el flujo neto de calcio durante la hemodiálisis han mostrado tró relaciones similares en pacientes de diálisis peritoneal que este es casi nulo en pacientes que se dializan con una (DP) y HD. Estos datos observacionales son consistentes concentración de calcio de 1,25 mmol/l (2,5 mEq/l) en el con datos provenientes de estudios experimentales y en dializado88,89. En un estudio más reciente se usaron evalua- animales, lo cual hace biológicamente factible esta aso- ciones más frecuentes del dializado drenado y se encontró ciación. Con base en estas observaciones, se recomienda un flujo medio de calcio en cada sesión de diálisis de –187 realizar intervenciones que reduzcan el nivel de fósforo ± 232 mg (–46 ± 58 mmol) cuando se utilizó una concen- hacia el rango normal. tración de calcio de 1,25 mmol/l (2,5 mEq/l). Sin embargo,6 de los 52 pacientes estudiados tuvieron un balance positi- La hipofosfatemia también puede ser causa de complica- vo de calcio, apoyando el hecho de que el flujo de calcio en ciones del metabolismo óseo porque ocasiona un trastor- la hemodiálisis no es uniforme en todos los pacientes90. En Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 16 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Tabla 7. Comparación de quelantes de fósforo disponibles actualmente
Efectividad
y ventajas
Potencialmente tóxico: quelante de fósforo trastornos óseos (enfermedad adinámica, anemia microcítica, demencia, efectos gastrointestinales 100 mg a > 200 mg Muy efectivo como Potencialmente tóxico: quelante de fósforo trastornos óseos Cápsulas (enfermedad anemia microcítica, demencia, efectos gastrointestinales Causa potencial de elemental (169 mg de calcio quelante de fósforo hipercalcemia, riesgo de elemental por tableta Mayor capacidad quelante calcificaciones extraóseas y y menor absorción intestinal supresión de PTH, efectos que el carbonato de calcio Mayor costo que el carbonato de calcio 40 % de calcio elemental Efectivo como quelante Causa potencial de (200 mg de calcio elemental hipercalcemia, riesgo de por tableta de 500 mg) Disponible fácilmente y supresión de PTH, efectos adversos gastrointestinales Citrato de calcio calcio elemental absorción intestinal Aproximadamente 28 % Efectivo como quelante de magnesio elemental gastrointestinales, (85 mg de magnesio) y 25 % Potencialmente menor potencialmente inductor de calcio elemental carga de calcio que de hipermagnesemia (100 mg de calcio) las sales de calcio puras Efectivo como quelante No contiene calcio niveles de bicarbonato elemental. Puede suplementos de calcio Disminuye LDL en plasma cuando hay hipocalcemia Puede inducir acidosis Efectos adversos gastrointestinales Similar al hidrocloruro Puede requerir suplementos Potencialmente mejora el equilibrio ácido-base hay hipocalcemia comparado con hidrocloruro Efectos adversos gastrointestinales o 500 mg de lantano quelante de fósforo Riesgo potencial de elemental por tableta acumulación de lantano por su absorción intestinal Efectos adversos gastrointestinales ERC: enfermedad renal crónica; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PTH: hormona paratiroidea.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 17 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC consecuencia, se considera que, en general, el dializado con mente con niveles más altos de calcio sérico (y más epi- una concentración de calcio de 1,25 mmol/l (2,5 mEq/l) po- sodios de hipercalcemia) y niveles séricos de PTH más dría permitir un balance de calcio casi neutro para la mayo- bajos que cuando se usa sevelamer-HCl o carbonato de ría de los pacientes. No obstante, es importante destacar que lantano. En resumen, no existen suficientes datos compa- una baja concentración de calcio en el dializante podría tam- rativos de eficacia en resultados clínicos que permitan re- bién causar predisposición a arritmias cardíacas e inestabi- comendar el uso de un quelante específico en todos los lidad hemodinámica durante las sesiones de diálisis91,92. Se pacientes. No obstante, existen datos consistentes con res- sugiere mantener flexibilidad en las concentraciones del cal- pecto al riesgo de inducir hipercalcemia y sobrecarga de cio en el dializado, las cuales deberían ser individualizadas calcio con el uso de quelantes que contienen calcio, por en lo posible según las características del paciente.
lo que en este caso se necesitaría una reducción en la do-sis. Por otra parte, los datos disponibles en biopsias óseas Consideraciones similares se aplican a la DP, en la que la sugieren que aquellos pacientes que reciben quelantes que concentración de calcio del dializado debe estar ajustada, contienen calcio son más susceptibles de desarrollar en- en la medida de lo posible, a las necesidades individuales fermedad ósea adinámica. de cada paciente. En comparación con los pacientes quereciben HD, aquellos que reciben DP están expuestos a Hasta el momento, la evidencia sobre el posible papel de una concentración de calcio en el dializado por períodos los quelantes a base de calcio comparados con los que no más largos. Por lo tanto, deben evitarse concentraciones contienen calcio en la patogénesis de la calcificación vas- de calcio en el líquido de diálisis peritoneal superiores a cular no es concluyente, por lo que se requiere continuar 3,5 mEq/l (1,75 mmol/l) con el fin de prevenir una sobre- la investigación para esclarecer este problema. El estudio carga de calcio y la inducción de enfermedad ósea adi- Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR)99 fue rea- námica. Se recomiendan concentraciones de entre 2,5 y lizado en 2.103 pacientes con ERC estadio 5D, aleatori- 3,0 mEq/l (1,25 y 1,50 mmol/l). zados para recibir sevelamer-HCl o quelantes cálcicos(70 % con acetato de calcio y 30 % con carbonato de cal- En una revisión sistemática de los estudios aleatorizados cio), seguidos por 20 meses aproximadamente. Solo 1.068 controlados que examinan quelantes de fosfato93, se mos- pacientes completaron el estudio y no se encontraron di- tró que todas las medicaciones actualmente en uso como ferencias en la mortalidad por todas las causas o por mor- quelantes de fosfatos (sales de calcio, sales de aluminio, talidad específica cuando se compararon los pacientes tra- sevelamer y carbonato de lantano) son efectivas para re- tados con hidrocloruro de sevelamer con los quelantes con ducir las concentraciones de fósforo sérico. calcio. Tampoco se observaron diferencias en la mortali-dad cardiovascular y hospitalización, aunque el sevelamer En 3 ensayos clínicos aleatorizados, uno de ellos en pa- se asoció con mejor sobrevida en pacientes mayores de 65 cientes con ERC 3-5 y dos en pacientes con ERC estadio años de edad99. El estudio ha sido cuestionado, sin embar- 5D94-96, se encontró que el sevelamer puede atenuar la pro- go, por su alta tasa de discontinuación del tratamiento: el gresión de la calcificación arterial en comparación con los porcentaje total de pacientes retirados del estudio fue de quelantes a base de calcio. Sin embargo, dicho efecto no 47 % en la rama de sevelamer-HCl y 51 % en la de que- fue observado en ensayos clínicos más recientes que com- lantes cálcicos. Un segundo análisis del estudio DCOR100, pararon el sevelamer con acetato de calcio97,98. Es de ha- usando datos de los reclamos a Medicare, no mostró un cer notar que las diferencias en el diseño de los estudios efecto sobre la mortalidad total, mortalidad por causas es- pudieran resultar en algunas de las disparidades observa- pecíficas, morbilidad, primera hospitalización u hospita- das entre ellos. Aun así, y dado el elevado riesgo cardio- lización por causa específica. Sin embargo, este estudio vascular de estos pacientes, se sugiere limitar la dosis de mostró un efecto benéfico del sevelamer-HCl sobre los re- quelantes que contienen calcio en los sujetos con eviden- sultados secundarios de múltiples hospitalizaciones por cia de calcificación vascular, así como en aquellos que cualquier causa y días en el hospital100. No obstante, la in- presentan PTH persistentemente disminuida o enferme- formación de ambos análisis no ha sido considerada de dad ósea adinámica, ya que esto parece favorecer la pro- suficiente calidad como para catalogarla como concluyen- gresión de la calcificación vascular.
El uso de carbonato de lantano y sevelamer-HCl97,98 no Un segundo estudio96 aleatorizó 148 pacientes incidentes afectó adversamente la histología ósea en estudios a corto (pacientes nuevos) en hemodiálisis para recibir sevela- plazo y, cuando se comparan con quelantes a base de cal- mer-HCl o quelantes cálcicos, seguidos por un período cio, podría ser menos probable que conduzcan a enferme- medio de 44 meses. Solo 127 de estos pacientes tuvieron dad ósea adinámica. Estudios comparativos con diferen- una EBCT y los pacientes retirados del estudio alcanza- tes quelantes de fosfato han mostrado diferencias en los ron el 26 % en el grupo tratado con sevelamer-HCl y el efectos sobre los parámetros bioquímicos de TMO-ERC.
27 % en el grupo con quelantes cálcicos. En el análisis Por ejemplo, el uso de sales de calcio se asocia general- univariado se encontró una tasa de mortalidad no ajusta- Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 18 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC da marginalmente mayor en los pacientes asignados a que- lismo mineral asociadas con la disminución en el filtrado lantes que contenían calcio, comparada con los pacientes glomerular. Dicha respuesta permite mantener temporal- tratados con sevelamer-HCl. No obstante, en el análisis mente un estado de homeostasis. Sin embargo, cuando la multivariado, la diferencia entre los grupos fue significati- respuesta de las paratiroides es excesiva o inapropiada, va, lo que sugiere un desbalance de covariables que forma- tiene consecuencias clínicas adversas. Actualmente, no ron parte del modelo, incrementando la posibilidad de una está claro cómo diferenciar de manera precisa una eleva- aleatorización no exitosa. Como consecuencia, la calidad ción compensadora en los niveles de PTH de una respues- metodológica de este estudio se ha considerado como mo- ta excesiva, y no existen ensayos clínicos que evalúen las derada. Los estudios anteriores no arrojan datos de eventos ventajas y riesgos de suprimir una elevación moderada de cardiovasculares, aparte de las tasas de decesos, fracturas los niveles de esta hormona en los pacientes con ERC mo- o paratiroidectomía, haciendo imposible obtener conclusio- derada o grave que aún no inician diálisis. Por lo tanto, no nes a este respecto. Por otra parte, no hay estudios que ha- existen datos que permitan establecer un nivel óptimo de yan examinado los efectos del carbonato de lantano o cual- PTH en estos pacientes. quier otro quelante de fosfato (incluyendo compuestos quecontienen calcio o aluminio) en los resultados a nivel del Aunque la evidencia es escasa, con base en la fisiopa- paciente. Dados los hallazgos de los estudios analizados, tología es razonable sugerir la búsqueda y corrección de consideramos que se justifica limitar el consumo de calcio, los factores modificables que puedan contribuir al hi- bajo la forma de quelantes de fosfato, hasta tanto no se dis- perparatiroidismo secundario (hipocalcemia, hiperfos- ponga de mayor información en pacientes con ERC.
fatemia y deficiencia de vitamina D) en aquellos pa-cientes con niveles de PTH por encima del límitesuperior de lo normal para el ensayo empleado. Algu- Tratamiento de los niveles anormales de PTHi nos estudios en pacientes con ERC 3-5 sugieren que lasuplementación de colecalciferol y calcio puede reducir Opciones terapéuticas las concentraciones de PTH103. Las formas terapéuticas de esteroles de la vitamina D dis-ponibles para su uso en pacientes con ERC en nuestra re- En los pacientes con ERC 3-5D e hiperparatiroidismo gión incluyen: ergocalciferol, colecalciferol y calcitriol.
secundario, el calcitriol y los análogos de la vitamina D También se cuenta con análogos de vitamina D activa, de- han demostrado ser útiles para disminuir los niveles de rivados sintéticos de vitamina D (paricalcitol y doxercal- PTH y mejorar la histología ósea en comparación con ciferol) y de vitamina D (alfacalcidol). El doxercalcife- placebo105-108. Por lo tanto, se sugiere su empleo en aque- rol y alfacalcidol requieren de la 25-hidroxilación a nivel llos sujetos que persisten con niveles por encima del lí- hepático para convertirse en análogos activos. mite superior del método utilizado, a pesar de la correc-ción de los factores modificables mencionados La vitamina D y sus análogos han sido empleados en sujetos con ERC 3-5D con el propósito de mejorar las anomalías en lahomeostasis mineral y reducir el desarrollo o progresión del hi- Tanto el calcitriol como los análogos de la vitamina D perparatiroidismo secundario. El uso de ergocalciferol y cole- pueden incrementar el calcio y el fósforo séricos en pa- calciferol ha recibido poca atención hasta el momento, pues se cientes con ERC109, por lo que es pertinente suspender su consideraba que los niveles de 25(OH)D no tenían gran rele- uso en caso de hipercalcemia o hiperfosfatemia que no vancia en los pacientes con ERC, dada su limitada conversión responda a quelantes de fósforo. a calcitriol por la 1-α-hidroxilasa renal. Sin embargo, la preva-lencia de niveles deficientes (< 15 ng/ml) o insuficientes En estudios experimentales que comparan el uso de cal- (15-30 ng/ml) de 25(OH)D se eleva en pacientes en todos los citriol y diferentes análogos sintéticos de la vitamina D, estadios de ERC101-103. Alternativamente, algunos estudios re- se han encontrado diferencias en el grado de supresión cientes sugieren una hidroxilación local importante de vitami- de la PTH, histología ósea e incidencia de hipercalce- na D en diferentes tejidos (por la presencia de 1-α-hidroxila- mia, hiperfosfatemia y calcificación vasculares110-113. Sin sa), independientemente de la renal. Los calcimiméticos embargo, no existe evidencia a favor de ninguno de es- (cinacalcet es el único disponible actualmente en algunos de tos estudios114. nuestros países) son moduladores alostéricos del receptor decalcio en las paratiroides, que ocasionan una disminución en Vitamina D, análogos de vitamina D y calcimiméticos la síntesis y liberación de PTH104. Sin embargo, su uso no está Vitamina D: Las formas terapéuticas de esteroles de la
suficientemente documentado en etapas prediálisis.
vitamina D disponibles para su uso en pacientes con ERCen nuestra región incluyen: ergocalciferol, colecalciferol Recomendaciones de tratamiento y calcitriol. También se cuenta con análogos de vitamina El hiperparatiroidismo que acompaña a la ERC represen- D activa, derivados sintéticos de vitamina D (paricalcitol ta una respuesta adaptativa a las alteraciones del metabo- y doxercalciferol) y de vitamina D (alfacalcidol). El do- Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 19 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC xercalciferol y alfacalcidol requieren de la 25-hidroxila- dea al calcio extracelular119. La administración de calcimi- ción a nivel hepático para convertirse en análogos activos, méticos disminuye la síntesis y secreción de la PTH, redu- mientras que el paricalcitol es considerado un activador ce la proliferación de las células de la glándula paratiroi- selectivo del receptor de vitamina D (ASRVD) y no re- dea, modula la regulación de genes involucrados en quiere un metabolismo previo para su acción. sobreexpresión de los receptores de calcio y del RVD39. Sinembargo, se requieren estudios adicionales sobre el impac- La vitamina D y sus análogos han sido empleados en su- to del uso de los calcimiméticos en la morbimortalidad en jetos con ERC 3-5D con el propósito de mejorar las ano- pacientes con ERC. El cinacalcet es el único calcimiméti- malías en la homeostasis mineral y reducir el desarrollo o co disponible para uso clínico, no aumenta la absorción de progresión del hiperparatiroidismo secundario. Como se calcio y fósforo en el intestino. Esta característica lo dife- mencionó previamente, la prevalencia de niveles deficien- rencia de los esteroles de vitamina D, puesto que puede dis- tes o insuficientes de 25(OH)D es alta en pacientes en to- minuir los niveles de PTH sin incrementar las concentra- dos los estadios de ERC101,115,116 ciones de calcio y fósforo. En consecuencia, el compuestopuede ser utilizado en pacientes con hiperparatiroidismo Una serie de estudios demuestra que en pacientes con ERC secundario cursando con hipercalcemia40. 5D los niveles elevados de PTHi pueden ser suprimidos efec-tivamente por el calcitriol, comparado con placebo50. Sin em- Los estudios controlados sobre calcimiméticos son relativa- bargo, es relativamente frecuente el desarrollo de hipercalce- mente escasos y la mayoría de los trabajos publicados se re- mia en los pacientes tratados con calcitriol. Este problema fieren pacientes en diálisis. En un estudio aleatorizado, doble puede ser limitado con el uso de análogos de la vitamina D.
ciego, controlado con placebo, se evaluó el efecto del trata- El soporte para el uso de análogos de la vitamina D (parical- miento con cinacalcet en pacientes con ERC que no estaban citol y doxercalciferol) se basa en estudios experimentales recibiendo diálisis120. No obstante, requieren más estudios en que muestran una supresión dosis-equivalente de la PTH si- poblaciones que no estén en diálisis antes de poder sugerir su milar o superior al calcitriol, pero con menos respuesta cal- uso en la ERC estadios 3-5. Existe un solo estudio controla- cémica y/o actividad fosfatémica37,117. El paricalcitol es un do y aleatorizado que compara los resultados histomorfomé- análogo sintético de la vitamina D con modificaciones en la tricos de un año de tratamiento con cinacalcet con el trata- cadena lateral (D2) y el anillo A (19-nor) que le confieren ma- miento estándar en pacientes con ERC estadio 5D, usando yor selectividad al interactuar con el ASRVD. El paricalcitol biopsias de hueso repetidas a tiempo cero y a 12 meses121. En suprime la síntesis y la secreción de PTH, pero se ha demos- las biopsias del grupo placebo, el 45 % mostró un mejor re- trado que tiene una menor respuesta calcémica y fosfatémica cambio y el 23 % mostró un mayor recambio (empeoró). Nin- que el calcitriol, por lo que ha sido utilizado con frecuencia guno de los pacientes mostró osteomalacia, y el cambio en la creciente para el control del hiperparatiroidismo secundario media del tiempo de mineralización (MLT) fue el mismo en el de la ERC37. El doxercalciferol es un análogo sintético de la grupo placebo que en el de cinacalcet. Algunas de las biopsias vitamina D que requiere un proceso metabólico de activación mostraron un MLT anormalmente alto, pero no se suministra- por la CYP27 en el hígado para formar la 1-α-25(OH) D , ron detalles. El volumen óseo aumentó ligeramente pero no de metabolito mayor, y la 1-α-24(OH) D , metabolito menor. La manera significativa en el grupo con cinacalcet y no hubo cam- activación del doxercalciferol no requiere activación por el bio en el grupo placebo. En resumen, en este estudio no hubo riñón. La 1-α-25(OH) D tiene la capacidad de suprimir la diferencias significativas con respecto a la histomorfometría síntesis y secreción de PTH mediante la activación del recep- ósea, pero estuvo limitado por un pequeño número de pacien- tor de vitamina D (RVD), con una menor respuesta calcémi- tes. Los efectos adversos secundarios reportados más frecuen- ca y fosfatémica que el calcitriol, el compuesto natural. Por temente con el uso de cinacalcet han sido náuseas y vómitos122- estos motivos se usa para el control de hiperparatiroidismo 124. En los pacientes tratados con cinacalcet, las náuseas se secundario38. Hasta el momento no existe consenso amplio presentaron consistentemente, con una frecuencia de más de sobre las dosis iniciales de paricalcitol y doxercalciferol. En una vez y media que lo habitual, y los vómitos, el doble. En el el caso del paricalcitol, se han utilizado diferentes esquemas estudio de Lindberg123, aproximadamente un cuarto de los pa- de dosificación que incluyen un cálculo según el peso seco cientes presentaron algunos eventos adversos graves, tanto en del paciente y fórmulas basadas en el valor inicial de la PTHi.
el grupo con tratamiento como en el grupo placebo, los cuales Así, por ejemplo, en algunos estudios se han utilizado las fór- podrían o no estar relacionados con el tratamiento. Tanto en el mulas basadas en el cociente del valor inicial de PTHi divi- estudio de Block122 (15 %) como en el de Lindberg123 (9 %), dido entre 80 y hasta 120 a fin de limitar los posibles efectos aproximadamente el doble de pacientes suspendieron el trata- secundarios en el desarrollo de hipercalcemia o hiperfosfate- miento en el grupo con cinacalcet debido a los efectos secun- mia, o una supresión exagerada de los niveles de PTHi118.
darios, principalmente vómitos, náuseas y otros eventos gas-trointestinales. En ambos estudios también, el 5 % de los Calcimiméticos: Los calcimiméticos actúan como modu-
pacientes tratados con cinacalcet y menos del 1 % de los pa- ladores alostéricos del receptor de calcio, incrementado la cientes en los grupos control tuvieron valores de calcio sérico sensibilidad del receptor de calcio en la célula paratiroi- por debajo de 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Los episodios hipocal- Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 20 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC cémicos fueron transitorios y raramente asociados con sínto- cientes que tuvieron paratiroidectomía eran más jóvenes mas. En otro estudio de efectividad y seguridad, de 26 a 52 se- y tenían menos comorbilidades.
manas de duración125, se consideró que el tratamiento con ci-nacalcet era seguro y efectivo. Los efectos adversos Debido a la falta de estudios controlados y al azar que permi- secundarios (principalmente náuseas y vómitos) provocaron la tan una adecuada comparación entre la terapia médica vs la interrupción de la terapia en un 10 % de los pacientes tratados quirúrgica del hiperparatiroidismo secundario, estas estrate- con cinacalcet y en ninguno del grupo de control, mientras que gias de manejo son difíciles de comparar. En pacientes no ap- al 3 % de estos últimos se les tuvo que realizar paratiroidecto- tos para cirugía o que estén en espera de cirugía puede pen- mía, lo que no sucedió con ninguno de los tratados con cina- sarse en las terapias médicas, incluyendo tratamiento con calcet. A los 12 meses, no se observó diferencia alguna entre cinacalcet. En pacientes aptos para cirugía, generalmente se grupos cuando se usó vitamina D (cinacalcet 64 % vs placebo plantea una paratiroidectomía cuando el hiperparatiroidismo 63 %) o quelantes de fosfato (92 % vs 96 %, respectivamente) es grave y refractario al control por fármacos, usualmente y tampoco hubo diferencia en el calcio elemental ingerido con después de un ensayo terapéutico con calcitriol, un análogo las comidas.
de la vitamina D o cinacalcet.
En pacientes con ERC estadios 3-5D con hiperparatiroi- La paratiroidectomía también puede plantearse cuando el dismo severo que no respondan a terapia médica/farma- control médico para reducir los niveles de PTHi trae como cológica, sugerimos la paratiroidectomía (2B). resultado aumento inaceptable de los niveles séricos decalcio y/o de fósforo (como ocurre con frecuencia cuando No existen estudios que evalúen resultados de mortalidad, se usa calcitriol o análogos de la vitamina D) o cuando no enfermedad cardiovascular, hospitalización, fracturas, hay tolerancia debido a los efectos adversos. Puede ser di- evolución de la enfermedad ósea, parámetros bioquímicos fícil determinar lo que constituye un «hiperparatiroidismo o calidad de vida posparatiroidectomía. Sin embargo, refractario». Está claro que, mientras más elevada sea la cuando la paratiroidectomía es ejecutada por un cirujano PTH, es menos probable que la glándula involucione en con experiencia, resulta en una reducción marcada y sos- respuesta a la terapia médica124. En suma, ante un hiperpa- tenida de los niveles séricos de PTHi, calcio y fósforo.
ratiroidismo secundario en pacientes con ERC 3-5D, el Una paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante manejo debe comenzar con tratamiento médico (control reduce de manera efectiva los niveles elevados de PTHi, del calcio, fósforo, vitamina D, análogos de vitamina D calcio, fósforo y fosfatasa alcalina total. No existe eviden- y/o calcimiméticos), y solo ante el fracaso del tratamiento cia de que una paratiroidectomía total con reimplante in- médico o por la presencia de calcifilaxis está indicada la mediato del tejido paratiroideo ectópico tenga mejor re- sultado que la paratiroidectomía subtotal 7/8, por lo quese sugiere esta última. No aconsejamos la paratiroidecto-mía total sin la implantación inmediata del tejido parati-roideo por el riesgo de desarrollar hipoparatiroidismo de Conflictos de interés
muy difícil manejo. La mayor parte de los pacientes quefueron sometidos a una paratiroidectomía muestra mejo- En la elaboración del presente trabajo, la Sociedad Latinoa- ría en los parámetros bioquímicos, pero es difícil evaluar mericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH) ha tomado las comparaciones entre las terapias médicas y quirúrgi- especial cuidado en evitar cualquier influencia o interferen- cas con relación a resultados de morbilidad y mortalidad.
cia de la industria o de grupos privados a fin de impedir po- En ausencia de estudios controlados, los estudios obser- sibles situaciones que pudieran ser percibidas como conflic- vacionales disponibles en los que se comparan pacientes tos de interés institucional, personal o comercial que pudieran tratados quirúrgica o médicamente están expuestos a una producirse como consecuencia de las relaciones normales de selección sesgada que limita la validez de los resultados la SLANH como sociedad científica.
encontrados. Los individuos que son candidatos a una pa-ratiroidectomía difieren de los que se seleccionaron para En lo individual, todos los miembros del Comité de Metabo- estudios con cinacalcet. El estudio con la mayor muestra lismo Mineral y Óseo de la SLANH que participaron en la es el de Kestenbaum et al.126, el cual mostró una mortali- elaboración de las presentes guías han hecho una declaración dad inferior a largo plazo en pacientes que fueron trata- de conflictos de interés donde se exponen las relaciones que dos con paratiroidectomía comparados con una cohorte no pudieran ser percibidas como conflictos de interés, tal como tratada quirúrgicamente; sin embargo, se trató de un estu- se describe a continuación.
dio retrospectivo observacional, en el que la mortalidadposoperatoria a corto plazo fue alta (3,1 %), y el mejor re- Dr. Ezequiel Bellorin-Font: Conferencista/consultante: Sano- sultado que se obtuvo a largo plazo después de la parati- fi, Abbott. Conferencista: Amgen.
roidectomía podría ser debido a una selección sesgada,como en el estudio de Trombetti et al.127, en el que los pa- Dr. Pablo Ambrosoni: No tiene conflictos de interés que declarar.
Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 21 Comité de Metabolismo Mineral y Óseo, SLANH. Guías de práctica clínica TMO-ERC Dr. Raúl G. Carlini: Conferencista/consultante: Laboratorios Hyperparathyroidism: Pathogenesis, Disease Progression, and Abbott, Sanofi-Genzyne. Conferencista: Novartis, Laborato- Therapeutic Options. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:913-21.
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Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 25 Resumen de recomendaciones
1. EVALUACIÓN DE LAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
Se recomienda medir los niveles séricos de calcio, fósforo, hormona paratiroidea intacta (PTHi) y fosfatasa alcalinacuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es < 60 ml/min (1C) (SLANH).
La frecuencia de las mediciones de calcio, fósforo y PTHi debe basarse en la presencia de las anormalidades y en lavelocidad de progresión de la ERC (tabla 1). En aquellos pacientes que estén recibiendo tratamiento para TMO-ERC y en quienes se han detectado alteraciones bioquímicas, es razonable hacer mediciones más frecuentes paramonitorizar las tendencias y evaluar la eficacia del tratamiento y los efectos secundarios (sin grado)(SLANH).
En pacientes con ERC 3-5D se sugiere medir los niveles séricos de 25-hidroxi-vitamina D [25(OH)D] (calcidiol) yrepetirlos dependiendo del valor basal y las intervenciones terapéuticas (2C). También se sugiere tratar lainsuficiencia y la deficiencia de vitamina D de acuerdo a las estrategias recomendadas para la población general(2C)(KDIGO). Se recomienda que los médicos sean informados de la metodología y los cambios en las técnicas, tipo de muestra(plasma o suero) y procesamiento utilizado por los laboratorios en las determinaciones bioquímicas en los TMO-ERC 3-5D, a fin de lograr una interpretación adecuada de los resultados (1B) (KDIGO). 2. EVALUACIÓN DE LAS ALTERACIONES ÓSEAS
El método diagnóstico más preciso para determinar el tipo de enfermedad ósea asociada a la ERC (osteodistrofiarenal) es la biopsia ósea con análisis histomorfométrico (1A) (SLANH).
Es razonable realizar una biopsia ósea en pacientes con estadios 3-5D de ERC en ciertas situaciones, entre las quese incluyen (sin grado)(SLANH): - Fracturas o dolor óseo sin causa aparente. Sospecha de enfermedad ósea asociada al aluminio. Sospecha de osteomalacia. Hipercalcemia o hipofosfatemia no explicadas. Antes de comenzar tratamiento con bisfosfonatos. Antes de paratiroidectomía. En pacientes con ERC 3-5D con evidencia de TMO-ERC, se sugiere que no se realicen rutinariamente las pruebas paradeterminación de la densidad mineral ósea (DMO), debido a que no predicen los riesgos de fractura como en lapoblación general y, por otra parte, no permiten predecir el tipo de osteodistrofia renal (2B)(KDIGO). En pacientes con ERC estadios 3-5D, se sugiere utilizar las mediciones de PTH sérica o de la fosfatasa alcalinaespecífica del hueso para la evaluación de enfermedad ósea debido a que valores marcadamente altos o bajospermiten predecir el recambio óseo subyacente (2B)(KDIGO). En pacientes con ERC estadios 3-5D, se sugiere no medir rutinariamente los marcadores específicos de recambioóseo basados en la síntesis de colágeno (como el propéptido C-terminal de procolágeno tipo I) y su catabolismo(tales como el telopéptido de colágeno tipo I, piridinolina o desoxipiridinolina) (2C)(KDIGO).
En pacientes con ERC 3-5D, la medición de PTHi y fosfatasa alcalina no ha demostrado consistentemente unacorrelación con los cambios histológicos de la osteodistrofia renal (2B)(SLANH).
Se sugiere detectar la acidosis metabólica y eventualmente corregirla para evitar la pérdida de masa ósea ymuscular en el paciente con ERC 3-5 (sin grado)(SLANH).
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3. EVALUACIONES DE LAS CALCIFICACIONES VASCULARES
En pacientes con ERC 3-5D se sugiere realizar una radiografía lateral de abdomen para detectar la presenciade calcificaciones vasculares. El ecocardiograma también pudiera ser utilizado para detectar calcificacionesvalvulares. Estos métodos diagnósticos pueden ser alternativas razonables a otros métodos más complejosque pudieran no estar disponibles, tales como la tomografía axial computada (TAC) o la tomografía de emisiónde electrones (EBCT) (2C)(KDIGO). Es razonable usar esta información para decidir el tratamiento de TMO-ERC (singrado)(SLANH).
Se sugiere que los pacientes con ERC 3-5D con calcificaciones vasculares o valvulares sean considerados de altoriesgo cardiovascular (2A)(KDIGO).
4. TRATAMIENTO DE LOS TMO-ERC
Se recomienda que las decisiones terapéuticas se basen en tendencias, más que en resultados individualesde laboratorio, y que se considere de manera conjunta toda la información disponible de las alteracionesdel metabolismo óseo y mineral asociadas a la ERC (1C)(KDIGO).
Se recomienda que las decisiones terapéuticas de TMO-ERC se basen en las concentraciones séricas decalcio y fósforo consideradas individualmente, en vez del producto calcio x fósforo (Ca x P) (2D)(KDIGO).
En pacientes con ERC 3-5D, se recomienda que las concentraciones séricas de calcio (ionizado o totalcorregido) se mantengan dentro del rango normal para el método utilizado (2C)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadios 3-5, se sugiere mantener el fósforo sérico en el rango normal (2C). Enpacientes con ERC estadio 5D, se sugiere disminuir los niveles elevados de fósforo hacia el rango normal(2C)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere usar una concentración de calcio en el líquido de hemodiálisisentre 1,25 y 1,50 mmol/l (2,5 y 3,0 mEq/l) (2D)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadios 3-5 (2D) y 5D (2B), se sugiere usar quelantes de fosfato para el tratamientode la hiperfosfatemia. Es razonable que la selección del quelante de fosfato tenga en consideración elestadio de la ERC, la presencia de otros componentes de TMO-ERC, terapias concomitantes y perfil deefectos secundarios (sin grado)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfatemia, se recomienda restringir la dosis de quelantes defosfato a base de calcio y/o la dosis de calcitriol o análogos de la vitamina D en presencia de hipercalcemiapersistente o recurrente (1B)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfatemia, se sugiere restringir la dosis de quelantes de fosfatoa base de calcio en presencia de calcificación arterial (2C) y/o enfermedad ósea dinámica (2C) y/o si losniveles séricos de PTHi son persistentemente bajos (2C)(KDIGO).
En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere incrementar la eliminación de fósforo través de la diálisis en eltratamiento de hiperfosfatemia persistente (2C)(KDIGO).
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Tratamiento dirigido a controlar las concentraciones séricas de fósforo y calcio
4.10. Los quelantes de fósforo que contienen calcio son efectivos para disminuir las concentraciones séricas de fósforo.
Sin embargo, su uso puede asociarse con hipercalcemia y con una mayor incidencia de calcificación vascular(2C)(SLANH).
4.11. Se recomienda restringir la dosis de quelantes de fósforo que contienen calcio hasta un máximo de 1.500 mg de
calcio elemental/día (1B)(SLANH). También se recomienda restringir o evitar el uso de quelantes de fósforo con calcioen presencia de hipercalcemia, calcificaciones vasculares, enfermedad ósea adinámica o niveles persistentementebajos de PTHi (2C)(KDIGO).
4.12. Los quelantes de fósforo que contienen aluminio no deberían usarse (1C)(SLANH).
4.13. En pacientes con ERC 3-5 con fósforo sérico normal o elevado, sugerimos no exceder la ingesta de
fósforo en la dieta de 800-1.000 mg/día, de forma aislada o en combinación con otros tratamientos(2D)(SLANH).
Tratamiento de las concentraciones séricas anormales de PTHi
4.14. Se desconoce el nivel óptimo de PTHi en pacientes con ERC 3-5. No obstante, sugerimos que aquellos
pacientes con niveles de PTHi por encima de lo normal para el ensayo empleado sean evaluados paradeterminar la presencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia y valores bajos (deficiencia) de 25(OH)D (2C)(KDIGO).
Si están presentes, es razonable corregir estas anormalidades con una dieta baja en fósforo, quelantes defósforo, suplementos de calcio y/o vitamina D (sin grado)(SLANH).
4.15. En pacientes con ERC 3-5D que muestren un incremento progresivo y sostenido de los niveles de PTHi por
encima del límite superior del ensayo empleado, a pesar de la corrección de factores arriba mencionados,sugerimos iniciar tratamiento con calcitriol o análogos de la vitamina D (2C)(KDIGO).
4.16. En pacientes con ERC 5D, sugerimos mantener los niveles de PTHi en un rango aproximado de entre 2 y
9 veces el límite superior normal del ensayo (sin grado)(KDIGO). 4.17. En pacientes con ERC 5D que presenten cambios importantes en los niveles de PTHi en ambas direcciones
(superior e inferior) dentro del rango sugerido (2 a 9 veces el límite superior normal del ensayo), se sugiereel inicio o un cambio en la terapia para evitar la progresión de las alteraciones hacia niveles fuera de esterango (2C)(KDIGO).
4.18. En aquellos pacientes con ERC 5D que presenten una elevación o un incremento progresivo de la PTHi
sérica, sugerimos iniciar el uso de calcitriol, análogos de vitamina D, calcimiméticos o la combinación deestos dos grupos de agentes con el fin de reducir los niveles de PTHi (2B)(KDIGO).
- Es razonable que la selección inicial del fármaco para el control de la PTHi elevada esté basada en lasconcentraciones séricas de calcio y fósforo, así como otros aspectos de la TMO-ERC (sin grado)(KDIGO). Es razonable que las dosis de los quelantes de fósforo, cálcicos y no cálcicos, sean ajustadas de maneraque no comprometan las concentraciones séricas normales de fósforo y calcio (sin grado)(KDIGO). Se recomienda que, en aquellos pacientes con hipercalcemia (1B)(KDIGO) o hiperfosfatemia (2D)(KDIGO), el usode calcitriol y/o análogos de vitamina D sea reducido u omitido. Se sugiere que, en pacientes con hipocalcemia, el uso de calcimiméticos sea reducido u omitido,dependiendo de su severidad, de la medicación concomitante y de la presencia de síntomas y signosclínicos (2D)(KDIGO). Guias SLANH_2013_06 24/4/13 16:24 Página 28 Resumen de recomendaciones
Se sugiere que, si los niveles de PTHi disminuyen por debajo de 2 veces el límite superior normal delensayo, el uso de calcitriol, análogos de vitamina D y/o calcimiméticos sea reducido u omitido (2C)(KDIGO). 4.19. En pacientes con ERC 3-5D e hiperparatiroidismo severo que no responda al tratamiento médico/farmacológico, se
sugiere considerar la paratiroidectomía (2B)(KDIGO).

Source: http://www.slanh.net/wp-content/uploads/2014/07/practica_clinica_prevencion.pdf