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DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
DVO-Leitlinie 2006 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose
bei Frauen ab der Menopause, bei Männern ab dem 60. Lebensjahr
Copyright Dachverband Osteologie e.v.
Die Buchstaben (A-D) geben den jeweiligen Empfehlungsgrad in Bezug auf eine nachgewiesene Frakturvorhersage bzw. Fraktursenkung nach den SIGN-Kriterien (Therapie) und Oxford-Kriterien (Diagnostik) an. Für die dem Empfehlungsgrad zugrunde liegenden Einzelbewertungen und Literaturquellen wird auf die Langfassung verwiesen.
Inhalt der Leitlinie, Adressaten
Die nachfolgende Leitlinie ist die 2006 aktualisierte S3-Leitlinie des Dachverbands
Osteologie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Frauen ab der
Menopause und bei Männern ab dem 60. Lebensjahr. Der Dachverband Osteologie ist die
multidisziplinäre und länderübergreifende Vereinigung der wissenschaftlichen Gesellschaften
Deutschlands, Österreichs und der Schweiz, die sich überwiegend oder mit einem
Schwerpunkt mit Knochenerkrankungen beschäftigen. Der Leitlinie zugrunde liegt eine
systematische Literaturrecherche bis Februar 2005 und ein interdisziplinärer interner und
externer Konsensusprozess. Die nächste Aktualisierung ist für 2009 geplant.
Gegenstand der Leitlinie sind Prävention, Diagnose und Therapie der primären Osteoporose
der postmenopausalen Frau und des älteren Mannes. Für prämenopausale Frauen, jüngere
Männer, Kinder, Jugendliche und für alle Formen der Osteoporose, bei denen eine sekundäre
Ursache die wesentliche attributable Ursache ist, gilt diese Leitlinie nicht. Hier wird auf die
Empfehlungen der jeweiligen Fachgesellschaften verwiesen, in deren inhaltlichen Bereich
diese besonderen Formen der Osteoporose fallen. Für den Spezialfall der Glucocorticoid-
induzierten Osteoporose wird auf die DVO-Leitlinie zur Glucocorticoid-induzierten
Osteoporose verwiesen (www.lutherhaus.de/dvo-leitlinien).
Adressaten der Leitlinie sind alle primärversorgenden Ärzte und alle anderen Ärzte, die
Patienten mit einer Osteoporose behandeln.
Definition der Osteoporose
Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige
Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
charakterisiert ist, mit der Folge vermehrter Knochenbrüchigkeit (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis 2001). Sind bereits eine oder mehrere Frakturen als Folge der Osteoporose aufgetreten, spricht man von einer manifesten Osteporose.
Prävalenz und Inzidenz der Osteoporose und ihrer Folgen
Die Prävalenz einer Osteoporose auf der Grundlage der WHO-Definition einer erniedrigten
Knochendichtemessung (DXA T-Wert < -2,5) liegt bei postmenopausalen Frauen bei etwa
7% im Alter von 55 Jahren und steigt auf 19% im Alter von 80 Jahren an (C). Für Männer
liegen für den deutschen Sprachraum keine ausreichenden Angaben vor.
Die jährliche Inzidenz morphometrisch nachweisbarer Wirbelkörperbrüche bei 50-79-jährigen
Frauen beträgt etwa 1%, bei den Männern im gleichen Alter 0,6%. Bei den häufig aus der
Kombination aus Osteoporose und Sturz resultierenden peripheren Frakturen liegt die
jährliche Inzidenz in dieser Altersklasse bei 1,9% bei den Frauen und 0,7% bei den Männern.
Die Inzidenz beider Manifestationsformen der Osteoporose nimmt mit dem Lebensalter
exponentiell zu (C).
Klinik der Osteoporose
Klinische Symptome der Osteoporose, die Frakturereignissen vorausgehen, sind nicht bekannt
(D).
Osteoporose-assoziierte Frakturen führen bei Frauen und Männern zu einer deutlichen
Einschränkung der Lebensqualität. Diese ist im ersten Jahr nach der Fraktur am stärksten
ausgeprägt (A).
Osteoporose-assoziierte periphere Frakturen und Wirbelkörperfrakturen sind bei Frauen und
Männern mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Der Mortalitätsanstieg ist im ersten Jahr
nach der Fraktur am höchsten (A).
I. Basismaßnahmen zur Osteoporose- und Frakturprophylaxe
Unter Basismaßnahmen zur Osteoporose- und Frakturprophylaxe sind allgemeine Maßnahmen zu verstehen, durch deren Umsetzung für alle Bereiche von der Primär- bis zur
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Tertiärprophylaxe eine Verbesserung der Knochenstabilität und/oder eine Verringerung
sturzbedingter peripherer Frakturen erreichbar oder wahrscheinlich ist. Die Möglichkeiten der
externen Einflussnahme auf den Knochenstoffwechsel umfassen im Wesentlichen die
Verbesserung bzw. den Erhalt von Muskelkraft und Koordination, die Vermeidung von
Stürzen, eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium, die Vermeidung eines
Untergewichts und von Nikotin, und die kritische Abwägung sturzfördernder und/oder
knochenschädlicher Medikamente.
I.1 Muskelkraft, Koordination und Stürze
Maßnahmen zur Förderung der Muskelkraft führen bei Frauen und Männern im hohen
Lebensalter zu einer Senkung von proximalen Femurfrakturen (C) und möglicherweise zu
einer Verminderung von Wirbelkörperfrakturen (D).
Mangelnde körperliche Aktivität, mangelnde Fähigkeit körperlicher Aktivität und/oder
geringe Muskelkraft sind ein Risikofaktor für proximale Femurfrakturen (A für Frauen, B für
Männer) und Wirbelkörperfrakturen (B für Frauen, D für Männer)
Empfehlenswert ist deshalb eine regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung,
Muskelkraft und Koordination zu fördern (B-D). Eine Immobilisation sollte vermieden
werden (C).
Eine gezielte Sturzabklärung und – intervention senkt bei älteren Personen das Sturzrisiko
(A). Dadurch lässt sich die Inzidenz von proximalen Femurfrakturen und
behandlungspflichtigen Folgen senken (C).
Ab einem Lebensalter von 70 Jahren wird deshalb eine jährliche Sturzanamnese empfohlen
(D). Bei einem hohen Sturzrisiko sollte eine Abklärung der Ursachen und eine Therapie
vermeidbarer Sturzursachen erfolgen. Medikamente, die Stürze begünstigen, wie z.B.
Sedativa, orthostatisch wirkende Medikamente oder Antidepressiva, sollten regelmäßig in
Bezug auf Dosis und Notwendigkeit überprüft werden. Ggf. sollten adaptierte Hilfsmittel und
Hüftprotektoren eingesetzt werden (A-D).
Hüftprotektoren senken bei Frauen und Männern in Alten- und Pflegeheimen die Rate an
proximalen Femurfrakturen, wenn sie in ein umfassendes Schulungsprogramm des Personals
zur Vermeidung von Stürzen eingebunden sind (A). Die alleinige Verordnung von
Hüftprotektoren ohne Abklärung der Akzeptanz hat keinen Fraktur-senkenden Effekt (A). Für
Personen außerhalb von Altenheimen ist derzeit keine Evidenz für eine Senkung von
proximalen Femurfrakturen vorhanden (A).
Ein Vitamin D-Defizit (siehe I.2) fördert das Auftreten von Stürzen (A). Der Ausgleich eines
ausgeprägten Vitamin D-Mangels (10-20 ng/ml) führt, möglicherweise z.T. über die
Verminderung der Sturzrate, zu einer Senkung von proximalen Femurfrakturen (B für Frauen,
C für Männer, D in Bezug auf eine Fraktursenkung außerhalb dieser Situation). Für den
aktiven Vitamin D Metabolit Alfacalcidol ist bei bestimmten Untergruppen von älteren
Frauen und Männern ebenfalls eine Verminderung der Sturzrate gezeigt worden (B).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
I.2 Ernährung und Lebensstil
Untergewicht (Body Mass Index < 20) ist ein starker Risikofaktor für osteoporotische
Frakturen (A). Eine Gewichtsabnahme ist mit einer Zunahme des Risikos für proximale
Femurfrakturen verbunden (A), eine Gewichtszunahme mit einer Abnahme des Risikos (D).
Die Abklärung eines unklaren Untergewichts und eine ausreichende kalorische Ernährung,
mit dem vorrangigen Ziel, Muskelmasse zu erhalten oder zu erzeugen, werden deshalb
empfohlen (A-D).
Bei Kalzium- und Vitamin D-defizienten Personen in Alten- und Pflegeheimen führt eine
Supplementierung mit 1200 mg Kalzium und 800 Einheiten Vitamin D3 zu einer Senkung
nichtvertebraler Frakturen und insbesondere von proximalen Femurfrakturen (A). Für
selbständig lebende ältere Frauen und Männer und für jüngere Personen ist die Datenlage
inkonsistent. Die Effizienz hängt vermutlich vom Ausmaß des präexistenten Kalzium- und
Vitamin D Mangels dieser Personen ab (D).
Es wird eine Zufuhr von 1200-1500 mg Kalzium täglich mit der Nahrung empfohlen (D).
Dies ist vor allem im Alter von mehr als 70 Jahren bei vielen Menschen nicht gegeben. Bei
einer Unterschreitung der empfohlenen Kalziumzufuhr im Alter oder im Rahmen von
Grunderkrankungen (z.B. Malassimilation) wird deshalb eine Supplementierung empfohlen
(A-D).
Für eine ausreichende Bildung von Vitamin D wird eine mindestens 30-minütige
Sonnenlichtexposition von Gesicht und Armen täglich empfohlen (D). Auch dies ist vor allem
im Alter von mehr als 70 Jahren bei vielen Menschen nicht gewährleistet. Bei geringeren
Expositionszeiten sollte deshalb in Abhängigkeit vom vermuteten Ausmaß des Defizits eine
medikamentöse Supplementierung mit 400-1200 Einheiten Vitamin D3 täglich erfolgen (A-
B).
Nikotin ist ein unabhängiger Risikofaktor für Frakturen und sollte vermieden werden (A-D).
I.3 Sturz- bzw. Osteoporose-fördernde Medikamente
Medikamente, die eine Osteoporose und/oder Stürze begünstigen können, wie z.B.
Antiepileptika (C), Antidepressiva (C), sedierend (C) bzw. orthostatisch wirkende
Medikamente, und orale Glucocorticoide (A), sollten bezüglich ihres Nutzen-Risiko-
Verhältnisses regelmäßig in Bezug auf Dosis und Notwendigkeit kritisch überprüft werden.
Bei einer L-Thyroxin-Medikation sollte die TSH-Konzentration > 0,3 mU/L betragen, mit
Ausnahme spezieller Situationen in der Nachsorge differenzierter SD-Karzinome (B-D).
I.4 Beginn der Wirkung und Dauer der Wirkung prophylaktischer
Maßnahmen
Alle genannten Maßnahmen der Osteoporose- und Frakturprophylaxe entfalten ihre Wirkung
auf den Knochenstoffwechsel (A-C) bzw. die Sturzrate (C) innerhalb von wenigen Monaten.
Sie sind daher auch, bzw. gerade, im hohen Lebensalter effektiv. Der Nachweis der
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Effektivität dieser Maßnahmen auf den Knochenstoffwechsel bzw. die Sturzrate ist auf eine fortlaufende Umsetzung beschränkt. Es gibt derzeit keinen Beleg für eine persistierende Langzeitwirkung von Maßnahmen zur Frakturprophylaxe (C). Im Gegensatz zu anderen Organsystemen, bei denen eine Langzeitprophylaxe ein hohes Risiko für Folgeschäden nachhaltig verhindern kann, ist bei der Osteoporose die Senkung eines aktuell vorhandenen hohen Risikos durch kontinuierliche Umsetzung der Basismaßnahmen am besten belegt (C).
II. Konstellationen, bei denen der DVO
eine Basisdiagnostik empfiehlt
II.1 Klinisches Risikoprofil als Grundlage der Empfehlung für eine
Basisdiagnostik
Bei allen Personen, bei denen anhand ihres klinischen Risikoprofils eine hohe Frakturrate zu
erwarten ist, wird eine Basisdiagnostik empfohlen (D). In der vorliegenden Leitlinie wird -
auf der Grundlage der derzeit möglichen Frakturvorhersagen – ein 20%iges oder höheres
Risiko zugrundegelegt, in den nächsten 10 Jahren eine Wirbelkörper- und/oder proximale
Femurfraktur zu erleiden.
Im folgenden werden zunächst diejenigen klinischen Risikofaktoren einzeln vorgestellt und
definiert, die als unabhängige oder wahrscheinlich unabhängige Risikofaktoren zum
Risikoprofil beitragen. Im Anschluss daran werden die Risikoprofile beschrieben, bei denen
ein 20% oder höheres Frakturrisiko in den nächsten 10 Jahren zu erwarten ist und bei deren
Vorliegen eine Basisdiagnostik empfohlen wird.
II.1.1 Geschlecht
Männer haben bei einem vergleichbaren Lebensalter und T-Wert der Knochendichte ein etwa
50% niedrigeres Risiko für osteoporotische Frakturen als Frauen (A).
II.1.2 Lebensalter
Bei beiden Geschlechtern wird das Frakturrisiko maßgeblich vom Lebensalter bestimmt (A).
Mit jeder Dekade verdoppelt sich etwa das Frakturrisiko. Alter als Frakturrisiko ist
unabhängig von der Knochendichte und unabhängig von klinischen Risikofaktoren wie einer
Immobilisation oder multiplen Stürze, die ebenfalls mit dem Alter zunehmen (A). Es ist
derzeit unklar, welche pathogenetischen Faktoren dem Risikofaktor Alter zugrunde liegen.
Denkbar ist, dass das Lebensalter mit einer Verschlechterung biomechanischer Faktoren der
Knochenarchitektur und der Knochenqualität assoziiert ist, die derzeit noch nicht direkt
erfasst werden können.
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
II.1.3 Atraumatische und niedrigtraumatische Wirbelkörperfrakturen
Atraumatische und niedrigtraumatische Wirbelkörperfrakturen sind neben dem Lebensalter
der stärkste unabhängige Risikofaktor für zukünftige Knochenbrüche (A). Dies gilt
prognostisch sowohl für klinisch manifeste Wirbelkörperfrakturen (A), als auch für
Wirbelkörperfrakturen aufgrund eines radiologischen Zufallsbefunds (B).
II.1.4 Periphere Frakturen nach einem Bagatelltrauma
Periphere Frakturen nach einem Bagatelltrauma sind bei Frauen und Männern ein
mäßiggradiger unabhängiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen (A).
Wie groß die Krafteinwirkung war, die zur Fraktur geführt hat, läßt sich nachträglich im
Einzelfall schwer abschätzen. Deshalb bleibt oft eine Unschärfe, ob und welcher Anteil der
Fraktur auf eine übermäßig hohe Krafteinwirkung und welcher auf eine zu geringe
Knochenfestigkeit zurückzuführen ist. Das trägt dazu bei, dass periphere Frakturen als
Risikofaktor für zukünftige Frakturen nicht die gleiche Stärke besitzen wie eine
Sinterungsfraktur der Wirbelsäule, die eindeutiger mit einer verminderten Knochenfestigkeit
assoziiert ist. Eine osteoporotisch mitbedingte Fraktur kann aber in der Regel angenommen
werden, wenn sie bei einem Sturz aus dem Stand oder aus geringerer Höhe aufgetreten ist.
II.1.5. Anamnese einer proximalen Femurfraktur bei Vater oder Mutter
Die Anamnese einer proximalen Femurfraktur bei Vater oder Mutter gilt als prognostisch
verlässlichste Angabe des genetischen Risikos für osteoporotische Frakturen (B).
II. 1.6 multiple Stürze
Die Anamnese multipler Stürze in der Vorgeschichte erhöht das Risiko für periphere
Frakturen bei postmenopausalen Frauen und älteren Männern (A). Gemeint sind damit Stürze
ohne externe Einwirkung, die mehr als einmal in den letzten 12 Monaten vor der
Anamneseerhebung aufgetreten sind.
II.1.7 Nikotinkonsum
Nikotinkonsum ist bei Frauen und Männern ein unabhängiger mäßiger Risikofaktor für
Wirbelkörperfrakturen und periphere Frakturen (A). Die Bestimmung eines graduellen
Risikos in Abhängigkeit von der Zahl der Zigaretten ist derzeit noch zu ungenau. Es läßt sich
aber generell feststellen, dass Raucher ein höheres Frakturrisiko haben als Nichtraucher.
II.1.8 Immobilität
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Mangelnde körperliche Aktivität oder mangelnde Fähigkeit körperlicher Aktivität sind ein
Risikofaktor für proximale Femurfrakturen (A für Frauen, B für Männer) und
Wirbelkörperfrakturen (B für Frauen, D für Männer).
Immobilität beschreibt zum Beispiel eine Person, die in ihrer Mobilität so stark eingeschränkt
ist, dass sie nicht mehr die eigenen Wohnung verlassen kann oder irgendwelchen
Hausarbeiten nachgehen kann (A).
II.1.9 Untergewicht
Bei einem Untergewicht ist das relative Risiko für eine proximale Femurfraktur bei Frauen
und Männern etwa 2-fach erhöht (A). Ein erhöhtes Risiko ist auch für andere Frakturen
wahrscheinlich (C). Untergewicht ist hier als ein Body Mass Index von < 20 definiert
.
II.1.10 Anmerkungen zu den Risikofaktoren: Reversibilität, Stärke, Konsistenz
Die Risikofaktoren multiple Stürze, Nikotinkonsum, Immobilität und Untergewicht sind als
modifizierbare Risikofaktoren nur dann in das Risikoprofil einzubeziehen, wenn eine
Beseitigung des Risikofaktors erfolglos war oder absehbar ist, dass eine Beseitigung des
Risikos in den kommenden Monaten nicht möglich ist.
Die oben genannten Risikofaktoren beschreiben diejenigen Faktoren, die sich in den
bisherigen epidemiologischen Studien als konsistent, vom Lebensalter unabhängig und in
univariaten Analysen von ausreichender Stärke (relatives Risiko > 1,5) in Bezug auf die
Frakturvorhersage erwiesen haben. Die Interaktionen dieser Risiken sind aber erst teilweise
geklärt. Mit Ausnahme der Vorgeschichte einer Wirbelkörperfraktur ist das Vorliegen eines
oder mehrerer dieser Risikofaktoren derzeit deshalb nur als Indiz dafür zu sehen, dass das
Frakturrisiko etwa um den Faktor 1,5-fach bis 2-fach höher ist, als dies ohne Vorliegen dieser
Risikofaktoren der Fall wäre. Zukünftige Untersuchungen müssen die Stärke dieser
Risikofaktoren in Bezug auf eine Frakturvorhersage und die Beziehungen der Risikofaktoren
untereinander und in Bezug auf das Lebensalter und die Knochendichte noch besser
definieren.
Neben den aufgeführten 9 Einzelrisiken wurde in einzelnen oder mehreren Studien eine
Assoziation einiger weiterer klinischer Risikofaktoren mit einem erhöhten Risiko
osteoporotischer Frakturen beschrieben. Ob und welchen additiven Beitrag diese
Risikofaktoren unabhängig von den oben genannten Risikofaktoren zum Gesamtfrakurrisiko
leisten, ist aber derzeit noch unklar.
Die Evidenzlage beim älteren Mann ist in Bezug auf die Stärke und Unabhängigkeit der oben
genannten Risikofaktoren unsicherer als bei der postmenopausalen Frau.
II.2 Empfehlungen für eine Basisdiagnostik aufgrund des Risikoprofils
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Im folgenden sind für Frauen und Männer für verschiedene Altersklassen klinische
Risikoprofile aufgeführt, bei denen auf der Grundlage der derzeit vorliegenden
epidemiologischen Daten ein geschätztes 10-Jahresfrakturrisiko von 20% und mehr
anzunehmen ist, und bei deren Vorliegen deshalb eine Basisdiagnostik empfohlen wird.
1. 50-60-jährige Frau; 60-70-jähriger Mann:
1.1 Empfohlen wird eine Basisdiagnostik bei osteoporosetypischen Wirbelkörperfrakturen.
1.2 Angesichts der unterschiedlichen Genese peripherer Frakturen besteht bei einer peripheren
Fraktur nach einem Bagatelltrauma keine generelle Indikation für eine Diagnostik. Diese
Indikation kann aber als Einzelfallentscheidung gestellt werden kann (D). Entscheidend
hierbei ist der klinische Gesamtkontext.
1.3 Dagegen ist die Wahrscheinlichkeit für ein hohes 10-Jahresfrakturrisiko in dieser
Altersgruppe ohne Frakturen trotz Vorliegen eines oder mehrerer der oben genannten
Risikofaktoren so gering, dass eine Diagnostik in der Regel nicht empfohlen wird.
2. 60-70-jährige Frau; 70-80-jähriger Mann
2.1 Empfohlen wird eine Basisdiagnostik bei osteoporosetypischen Wirbelkörperfrakturen.
2.2 In dieser Altersgruppe ist das Frakturrisiko in Kombination mit einem oder mehreren der
nachfolgenden Risikofaktoren so hoch, dass eine Abklärung empfohlen wird, wenn
mindestens einer dieser Risikofaktoren vorliegt.
1. periphere Fraktur nach Bagatelltrauma
2. proximale Femurfraktur eines Elternteils
3. Immobilität
4. Nikotinkonsum
5. multiple Stürze
6. Untergewicht
3. Frau älter als 70 Jahre und Mann älter als 80 Jahre
In dieser Altersgruppe ist das Lebensalter als Risikofaktor so dominant, dass die 10-Jahres-
Wahrscheinlichkeit für eine Fraktur auch ohne zusätzliche klinische Risikofaktoren hoch ist.
In dieser Altersgruppe wird deshalb generell eine Basisdiagnostik empfohlen, sofern dies für
die betreffende Person eine therapeutische Konsequenz hat.
Die Empfehlungen, wann eine Basisdiagnostik durchgeführt werden sollte, sind nachfolgend
nochmals in Tabellenform aufgeführt.
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Tabelle 1 Empfehlung für die Durchführung einer Basisdiagnostik
Risikoprofil, bei dem eine Basisdiagnostik empfohlen
wird, sofern der/die Risikofaktor(en) nicht behebbar ist
Wirbelkörperfraktur (A)
Periphere Fraktur als Einzelfallentscheidung (C)
Wirbelkörperfraktur (A)
Periphere Fraktur (A) Proximale Femurfraktur eines Elternteils (B) Untergewicht (A) Nikotinkonsum (A) Multiple Stürze (A) Immobilität (A-B)
Lebensalter als Risiko ausreichend (A)
II.3 Sekundäre Osteoporosen
Es gibt zahlreiche Erkrankungen bzw. Konditionen, die mit einem erhöhten Risiko für eine
Osteoporose und/oder einer erhöhten Frakturinzidenz verbunden sind. Das Risiko ist z.T. sehr
unterschiedlich und reicht von einer leichten Risikoerhöhung bis zu einem sehr starken Risiko
für Frakturen. Zu den wichtigsten Formen einer sekundären Osteoporose zählen ein
Hypogonadismus, ein Hypercortisolismus, der primäre Hyperparathyreoidismus, die
systemische Anwendung von Glucocorticoiden, eine höhergradige Niereninsuffizienz, ein
Diabetes mellitus Typ I, eine Malassimilation, die Einnahme von Antiepileptika und die
Anorexia nervosa (A-D).
Die Beurteilung des Fragilitätsrisikos bei diesen Erkrankungen, die Diagnostik und die
Therapie bieten zahlreiche Besonderheiten. Für diese Erkrankungen ist die in der DVO-
Leitlinie empfohlene Basisdiagnostik deshalb nicht evaluiert und in vielen Fällen auch nicht
geeignet oder sogar falsch. Es gelten die spezifischen Empfehlungen der jeweiligen
Fachgesellschaften und osteologischen Experten zu diesen sekundären Osteopathien (D).
II.4 Diagnostik außerhalb der derzeitigen Empfehlungen des DVO
Außerhalb der oben genannten Risikoprofile wird vom DVO derzeit unter Abwägung von
Nutzen, Schaden und Kosten, von wenigen in der Langfassung spezifizierten Ausnahmen
abgesehen, keine Basisdiagnostik empfohlen (D). Die Langfassung des DVO erlaubt aber
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
auch eine Interpretation von messtechnischen Befunden außerhalb der derzeitigen Empfehlungen des DVO, da der Arzt im praktischen Alltag häufig damit konfrontiert wird. Insbesondere sind Interpretationen von DXA-, QCT und quantitativen Ultraschall-Messwerten bei Patienten ohne Zusatzrisiken in der Langfassung enthalten.
III. Basisdiagnostik bei erhöhtem Frakturrisiko
Die empfohlene Basisdiagnostik besteht aus Anamnese, klinischem Befund, einer DXA-
Knochendichtemessung, und ggf. einem Basislabor und einer Röntgenuntersuchung der
Brust- und Lendenwirbelsäule.
III.1 Anamnese und klinischer Befund
Ziele von Anamnese und klinischer Befunderhebung sind:
1. Die Erfassung der Intensität und Lokalisation von Schmerzen und des Ausmaßes
funktioneller Einschränkungen bei einer manifesten Osteoporose als Basis für eine
Schmerztherapie und für funktionelle/rehabilitative Maßnahmen.
Bei akuten, neu aufgetretenen, starken und/oder unverändert über Tage anhaltenden
umschriebenen Rückenschmerzen besteht differentialdiagnostisch immer auch der Verdacht
auf eine Wirbelkörperfraktur in der von der Leitlinie betroffenen Altersgruppe. In
Abhängigkeit von der Ausprägung und Dynamik der Symptomatik wird eine
Röntgendiagnostik der Wirbelsäule in zwei Ebenen zum Nachweis bzw. Ausschluss einer
Fraktur und zur differentialdiagnostischen Abgrenzung anderer Ursachen empfohlen (D).
Wirbelkörpersinterungen können auch die Ursache chronischer Rückenschmerzen sein, ohne
dass eine vorangehende akute Symptomatik anamnestisch zu eruieren ist. In Abhängigkeit
von der Ausprägung der Symptomatik wird bei chronischen Rückenschmerzen eine
Röntgendiagnostik der Wirbelsäule in zwei Ebenen zum Nachweis bzw. Ausschluss einer
Fraktur und zur differentialdiagnostischen Abgrenzung anderer Ursachen empfohlen (D).
2. Erfassung möglicher sekundärer Osteoporoseformen, die einer gezielten weiteren
Abklärung bedürfen.
3. Die Erfassung von Konditionen oder Erkrankungen mit einem Einfluss auf das Skelett
und/oder Stürzen und Frakturrisiken für eine gezielte Umsetzung der Basismaßnahmen und
die Einschätzung des Frakturrisikos. Dazu gehört u.a. die Bestimmung von Körpergewicht
und Körpergröße.
Einfach durchzuführende Untersuchungen wie der „Timed-up and go" oder „Chair rising"
Test ermöglichen bei älteren Personen eine rasche Beurteilung von Muskelkraft und
Koordination (A in Bezug auf Stürze).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Durchführung des „timed up & go-Tests"
Ausrüstung: Stuhl (mit Armlehne), Streckenmarkierung (auf dem Fußboden) 3,0 m, Stoppuhr
Die Versuchsperson sitzt aufrecht auf einem Stuhl mit Armlehne. Die Aufforderung ist:
„Stehen Sie bitte aus diesem Stuhl auf, gehen bis zu dieser Markierung (3 Meter), drehen sich
um und setzen sich wieder genauso hin! (üblicherweise im Alltag verwendete Gehhilfen
dürfen benutzt werden) Ich werde die Zeit messen, die Sie dafür brauchen."
Messung ≤ 10 Sek.: Keine Mobilitätsstörung anzunehmen
Messung 11 bis 29 Sek.: Interpretation nur in der Zusammenschau mit anderen
Parametern möglich
Messung ≥ 30 Sek.: Mobilitätsstörung und Sturzgefährdung anzunehmen
Durchführung des „chair-rising-Tests"
testet vor allem die Kraft der unteren Extremität
Ausrüstung: Stuhl (ohne Armlehne), Stoppuhr
Die Versuchsperson sitzt aufrecht auf einem Stuhl ohne Armlehne. Die Aufforderung ist:
„Stehen Sie bitte fünfmal hintereinander so schnell Sie können ganz auf, die Beine sollen
gestreckt sein! Sie sollen die Arme nicht zu Hilfe nehmen! (wenn aus Sicherheitsgründen
vertretbar: Bitte kreuzen Sie die Arme vor der Brust!) Ich werde die Zeit messen, die Sie
dafür brauchen."
Auswertung:
Messung ≤ 10 Sek.: Keine kraftbedingte Gangunsicherheit anzunehmen
Messung ≥ 11 Sek.: Gangunsicherheit (hauptsächlich wegen Muskelschwäche)
Ggfs. sollte sich ein umfangreicheres geriatrisches Assessment anschließen.
III.2 Osteodensitometrie
Ziele der Knochendichtemessung sind:
1. die Überprüfung, ob eine niedrige Knochendichte vorliegt (T-Wert < -2,0) und damit die
Basis der Definition der Osteoporose und ggf. einer spezifischen medikamentösen Therapie
gegeben ist (A).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
2. die Erfassung des Ausmaßes der Knochendichteerniedrigung. Dies ist wiederum wichtig für die Abschätzung des individuellen Frakturrisikos und der damit verbundenen Empfehlungen der therapeutischen Maßnahmen. Das empfohlene Standardverfahren zur Knochendichtemessung ist die Osteodensitometrie mittels der „Dual-X-Ray-Absorptiometrie" (DXA) an der Lendenwirbelsäule und am proximalen Femur. An der Lendenwirbelsäule wird der mittlere T-Wert derjenigen Wirbel von L1-L4 ermittelt, an denen eine artefaktarme Messung möglich ist. Am proximalen Femur ist der T-Wert der Gesamtfemurregion („Total Hip") für die Risikobeurteilung am besten geeignet (A-D). Für die Schätzung des 10-Jahres-Frakturrisikos in der DVO-Leitlinie wurde der niedrigere der beiden T-Werte der DXA-Messungen an der Lendenwirbelsäule und am Gesamtfemur zugrundegelegt. Als Referenz der Frakturrisikoberechnung wurden für den proximalen Femur die T-Werte der NHANES-Datenbasis zugrundelegt. Als Referenz für die Lendenwirbelsäule wurden die T-Werte der Datenbasen der DXA-Herstellerfirmen zugrundegelegt. Ein T-Wert von -2,0 entspricht etwa einem T-Wert von -2,5 in den älteren Therapiestudien. Andere Methoden, Normwerte, Messbereiche oder Vorgehensweisen der Bestimmung der Knochendichte sind allenfalls bedingt auf die nachfolgende Risikoabschätzung übertragbar. Ist radiologisch mehr als eine typische osteoporotische Wirbelkörperfraktur gesichert, kann vor einer medikamentösen Therapieeinleitung auf eine Knochendichtemessung verzichtet werden, wenn dies der klinischen Gesamtsituation angemessen ist (B). Diese Empfehlung gilt z.B. für multimorbide ältere Osteoporosepatienten mit einem sehr hohen Risiko für Folgefrakturen, aber erschwerten diagnostischen Möglichkeiten, die sonst unversorgt bleiben würden. Auch gibt es zunehmend Konstellationen, wie z.B. die Kombination einer doppelseitigen Hüftendoprothese und osteoporotischer Frakturen im Lendenwirbelsäulen-Bereich, bei denen trotz typischer osteoporotischer Brüche eine aussagekräftige Beurteilung der Knochendichte nicht möglich ist. Hier ist in der Regel davon auszugehen, dass die Knochendichtemessung niedrig ausfallen würde, und dass eine Therapieeffizienz gewährleistet ist (B). Bei Patienten, bei denen eine Knochendichtemessung gut durchführbar ist, wird eine DXA-Messung auch bei typischen Wirbelkörperfrakturen vor Einleitung einer Therapie empfohlen (D). Denn der Befund einer normalen Knochendichte trotz vorliegender Frakturen sollte bei diesen Patienten immer differentialdiagnostische Überlegungen anderer Ursachen der Frakturen nach sich ziehen. Er stellt auch bezüglich der medikamentösen Therapie eine Problematik dar, die im Einzelfall ggf. unter Zuhilfenahme eines Spezialisten entschieden werden muss. Quantitative Ultraschallverfahren (A-D) und Knochendichtemessverfahren außerhalb der DXA-Standardverfahren an der LWS und am Proximale Femur (A-D) können ebenfalls Aussagen zum Frakturrisiko machen. Während die Messung der Knochendichte mit DXA zum absoluten Frakturrisikos und zur Beurteilung der medikamentösen Risikoreduktion Aussagen macht, ist letzteres für den Ultraschall nicht untersucht worden. Vor Beginn einer medikamentösen Therapie ist daher bis auf Ausnahmen bei einem mittels Ultraschallmessung und/oder zusätzlichen Risikofaktoren ermittelten hohen Gesamtrisiko für Frakturen die Messung der Knochendichte mit der DXA-Methode derzeit nicht ersetzbar. Um eine unnötige
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
doppelte Diagnostik zu vermeiden, empfiehlt der DVO daher als Regelfall die DXA-
Messung.
In folgenden Ausnahmesituationen kann eine quantitative Ultraschallmessung aber als
Erstdiagnostik sinnvoll sein (D):
1. als Bestandteil des Risikoassessments bei Hochrisikopatienten in Regionen, in denen kein
DXA-Gerät zur Verfügung steht als Vortest vor einer DXA-Untersuchung im Falle eines
hohen Gesamtrisikos.
2. als Bestandteil des Risikoassessments bei Hochrisikopersonen mit einer typischen
Wirbelkörperfraktur in Regionen, in denen kein DXA-Gerät zur Verfügung steht mit
unmittelbarer therapeutischer Konsequenz bei hohem Gesamtrisiko ohne anschließende
DXA-Untersuchung.
Die T-Werte dieser Messverfahren sind bezüglich der Risikoabschätzung nicht auf die T-
Werte der DXA-Messung übertragbar (A). Hier bietet die Langfassung Anleitungen für eine
diesen Verfahren angemessene Risikobeurteilung.
III.3 Basislabor
Bei einigen Prozent der untersuchten Risikopatienten finden sich laborchemische
Besonderheiten, die auf eine sekundäre Osteoporose hinweisen oder Besonderheiten der
Diagnostik und Therapie nach sich ziehen.
Ziel des Basislabors ist deshalb der weitgehende Ausschluss der wichtigsten sekundären
Osteoporosen und differentialdiagnostisch in Frage kommenden anderen Osteopathien (B-D).
Insbesondere dient es der Differentialdiagnose einer Osteomalazie, die ebenfalls mit niedrigen
Knochendichtemesswerten einhergeht.
Das Basislabor sollte sich deshalb an die Anamnese, die klinische Untersuchung und die
Osteodensitometrie dann anschließen, wenn:
1.
Frakturen nach Bagatelltraumen der Anlass für die Basisdiagnostik waren
sich aus Anamnese und/oder klinischer Untersuchung Hinweise für eine sekundäre osteologische Grunderkrankung ergeben oder
bei einem T-Wert < -2,0 in der DXA-Messung
Bei allen anderen Personen, wie z.B. einer 77-jährigen Frau ohne Frakturen und ohne klinische oder anamnestische Hinweise für eine sekundäre Osteoporose mit einen minimalen T-Wert von -1,0, kann auf das Basislabor verzichtet werden (D). Erhöhte biochemische Parameter des Knochenabbaus im Blut und/oder im Urin haben sich bei Frauen und Männern in Studien als ein unabhängiger Risikofaktor für Frakturen erwiesen (A für Frauen, B für Männer). Die mangelnde Standardisierung dieser Parameter unter klinischen Alltagsbedingungen und die fehlende Evaluation im Kontext mit anderen Risikofaktoren lässt aber generelle Empfehlungen für den Einsatz in der Routinediagnostik
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
zur Zeit noch nicht zu. (D). Genetische Untersuchungen sind als unabhängiger Risikofaktor
für Frakturen noch nicht ausreichend evaluiert (D).
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Bestandteile des Basislabors und nennt einige der
wichtigsten damit zu klärenden Differentialdiagnosen:
Tabelle 2. Basislabor
Wichtige damit verbundene Fragestellungen
Serum-Kalzium (B)
↑ Primärer Hyperparathyreoidismus oder andere Ursachen einer Hyperkalzämie ↓ z.B. sekundärer Hyperparathyreoidismus, Malabsorption
Serum-Phosphat (D)
Hyperparathyreoidismus,
Alkalische Phosphatase (AP) (Serum) (B)
↑ Osteomalazie
Zur Differentialdiagnose einer hepatisch bedingten AP-Erhöhung
Serum-Kreatinin (C)
↑ renale Osteopathie (je nach Muskelmasse ab Kreatininwerten > 2-3 mg/dl zu erwarten)
BSG /C-Reaktives Protein (D)
Differentialdiagnose
Ursachen von Wirbelkörperdeformitäten
Serum-Eiweißelektrophorese (C)
Hinweise für Multiples Myelom
< 0,3 mU/L endogen oder durch L-Thyroxin-
Medikation bedingt als Risikofaktor für Frakturen
Sind Laborwerte im Basislabor verändert, sollte ggfs. ein Spezialist in die weitere Diagnostik
und Therapie einbezogen werden. Die nachfolgenden Empfehlungen zur Therapie gelten dann
in vielen Fällen nicht mehr oder müssen modifiziert werden.
III.4 Röntgen der Wirbelsäule
Ziele der Röntgenuntersuchung der Brust- und Lendenwirbelsäule sind der Nachweis von
osteoporotischen Sinterungsfrakturen und die Differentialdiagnose von Rückenschmerzen.
Empfohlen wird eine Röntgendiagnostik der Lenden- und Brustwirbelsäule in zwei Ebenen
bei
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
1. akuten, neu aufgetretenen, starken und/oder unverändert über Tage anhaltenden
umschriebenen Rückenschmerzen (D)
2. chronischen Rückenschmerzen, die bisher nicht abgeklärt worden sind (D)
Bei mehr als einem klinischen Risiko für Wirbelkörperbrüche (hohes Lebensalter,
Größenverluste seit dem 25. Lebensjahr um mehrere Zentimeter oder um mehr als 2 cm bei
Verlaufsuntersuchungen, ein Rippen-Becken-Abstand von weniger als zwei Zentimeter, eine
niedrige Knochendichte und periphere Vorfrakturen) ist eine Röntgendiagnostik ebenfalls
überlegenswert (B-D).
Eine Wirbelkörperfraktur kann angenommen werden bei Höhenabnahmen der Vorder-,
Mittel-, oder Hinterkante eines Wirbels um mehr als 20% oder um mehr als 4 mm gegenüber
der normalen Höhe, sofern diese Deformitäten sich nicht auf andere erkennbare Ursachen
zurückführen lassen.
III.5 Andere bildgebende Verfahren, Knochenbiopsie
CT-, MRT, und szintigraphische Untersuchungen haben keinen Stellenwert in der
Basisdiagnostik der Osteoporose (D). Diese Methoden spielen eine Rolle bei der
differentialdiagnostischen Abklärung und bei bestimmten Fragestellungen der Therapie.
Die Knochenbiopsie erlaubt über die Klinik und Laboruntersuchungen hinaus die Diagnose
seltener sekundärer Formen einer Osteoporose (z.B. Mastozytose, asekretorisches multiples
Myelom) und eine genaue Beurteilung von Mineralisationsstörungen bei unentkalkten
Biopsien. In der Primärdiagnostik der Osteoporose hat sie keinen festen Stellenwert. Bei
unplausiblen Befunden oder Verläufen sind Knochenbiopsien überlegenswert (D).
IV. Therapie
IV.1. Umsetzung der Basismaßnahmen, psychosoziale Betreuung
Bei allen Risikopersonen wird unabhängig von einer spezifischen medikamentösen Therapie
eine Umsetzung der Basismaßnahmen empfohlen (A-D). Die Barrieren, die eine Umsetzung
der Basismaßnahmen erschweren, sollten eruiert und, wenn möglich beseitigt werden.
Durch eine psychosoziale Betreuung von Patienten/Innen nach Stürzen und Frakturen sollte
der Angst vor weiteren Ereignissen und dem Circulus vitiosus einer weiteren
Mobilitätseinschränkung entgegengewirkt werden. Die Vernetzung mit fachlich
ausgewiesenen Selbsthilfegruppen ist zu empfehlen (D).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
IV2. Behandlung von Schmerzen und funktionellen Einschränkungen
Die Behandlung akuter und chronischer frakturbedingter Schmerzen und die Vermeidung
funktioneller Einschränkungen nach osteoporotischen Frakturen stellen eine wichtige
Aufgabe der Osteoporosetherapie dar.
Nach
schnellstmöglich
Schmerzminimierung stehen neben der medikamentösen Schmerztherapie nach dem WHO-
Schema physiotherapeutische Maßnahmen, ggf. eine Stabilisierung durch eine Wirbelsäulen-
aufrichtende Orthese (B), und die Möglichkeiten einer ambulanten oder stationären
Rehabilitation zur Verfügung (A im Rahmen einer proximalen Femurfraktur, D im Rahmen
sonstiger akuter osteoporotischer Frakturen oder chronischer Schmerzsyndrome).
Therapieresistente Schmerzen durch Wirbelkörperfrakturen nach in der Regel mehr als 3-
monatigem, konservativem, multimodalem Therapieversuch und nach überprüfbarer
interdisziplinärer Begutachtung stellen eine mögliche Indikation zur Vertebro- bzw.
Kyphoblastie dar (D).
Diese Empfehlung ist aus der Abwägung heraus entstanden, dass einerseits durch diese
Verfahren eine deutliche akute schmerzlindernde Wirkung beschrieben ist, dass aber
andererseits randomisierte Studien und Langzeiterfahrungen bezüglich der Risiken und des
Nutzens dieser Verfahren noch nicht vorliegen. Außerhalb von kontrollierten Untersuchungen
sollten diese Verfahren deshalb erst zum Einsatz kommen, wenn die unter einer konservativen
multimodalen Schmerztherapie nach einer Zeitspanne von etwa 3 Monaten üblicherweise zu
erwartende deutliche Besserung der Beschwerden ausbleibt oder sich innerhalb dieses
Zeitraums eine vertretbare Schmerzlinderung konservativ nicht erreichen läßt.
Die vorliegenden Kypho- oder Vertebroplastie-Studien erlauben noch keine Aussage zur
Auswirkung einer Aufrichtung von gesinterten Wirbelkörpern auf die Funktion und
Lebensqualität.
IV.3 weitere Abklärung und Therapie sekundärer Ursachen
Ergeben sich klinische und/oder laborchemische Hinweise auf sekundäre Ursachen einer
hohen Frakturgefährdung, sollten diese ggf. in Absprache mit dem Fachspezialisten weiter
abgeklärt und therapiert werden (C in Bezug auf die Vermeidung einer TSH-Erniedrigung, B
in Bezug auf die Therapie eines primären Hyperparathyreoidismus, D in Bezug auf die
meisten anderen sekundären Ursachen).
IV.4. Spezifische medikamentöse Therapie der Osteoporose
IV.4.1 Empfehlungen für eine medikamentöse Therapie bei einer manifesten
Osteoporose mit Wirbelkörperfrakturen
Eine spezifische medikamentöse Therapie zur Sekundärprophylaxe weiterer Frakturen wird
aufgrund des hohen Folgerisikos für Frakturen bei allen Personen nach einer osteoporotischen
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Wirbelkörperfraktur empfohlen, bei denen der T-Wert der DXA-Knochendichtemessung an
der LWS oder dem proximalen Gesamtfemur Werte < -2,0 aufweist und damit eine
therapeutische Effizienz der Osteoporosetherapeutika belegt ist.
Das Folgerisiko für Wirbelkörperfrakturen ist in den ersten Monaten bis Jahren nach einer
frischen osteoporotischen Wirbelkörperfraktur besonders hoch, so dass eine rasche
Therapieeinleitung wichtig ist (C).
IV.4.2 Empfehlungen für eine medikamentöse Therapie bei einem hohem Frakturrisiko
Eine spezifische medikamentöse Therapie wird auch dann empfohlen, wenn das auf der
Grundlage der derzeit verfügbaren epidemiologischen Daten geschätzte 10-Jahresrisiko für
Wirbelkörper- und proximale Femurfrakturen >30% beträgt und die T-Werte der DXA-
Knochendichtemessung an der LWS oder am proximalen Gesamtfemur < -2,0 betragen und
damit eine therapeutische Effizienz der Osteoporosetherapeutika belegt ist.
Bei einer durchschnittlich erzielbaren medikamentösen Fraktursenkung von 30-40% für die
Summe aus Wirbelkörperfrakturen und periphere Frakturen entspricht dies für die empfohlene
minimale Behandlungsdauer von 3-5 Jahren einer „Number needed to treat" von etwa 15-30
zur Verhinderung einer Wirbelkörper- und/oder peripheren Fraktur.
Die nachfolgende multifaktorielle Risikobeurteilung erlaubt dem Arzt und Patienten eine
bessere Orientierung, wie hoch die mittelfristige Frakturgefährdung ist, als dies über die
Risikobeurteilung einzelner Faktoren bisher der Fall war. Aus Gründen der Praktikabilität ist
in den nachfolgenden Risikoabschätzungen nur der mittlere Schätzwert angegeben. Es soll
aber betont werden, dass diese Vorhersagen des absoluten Frakturrisikos auf der Grundlage
der T-Werte und der klinischen Risikofaktoren keinem exakten Wert entsprechen, sondern
mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit verbunden sind, innerhalb dessen Ober- und Untergrenze
das tatsächliche Frakturrisiko liegt.
Tabelle 3. T-Werte in Abhängigkeit von Lebensalter und Geschlecht, die im Mittel mit
einem 30%igen Frakturrisiko für Wirbelkörper- und proximale Femurfrakturen in 10
Jahren assoziiert sind
Lebensalter in Jahren
(niedrigerer Wert der beiden Messungen an
der LWS und dem prox. Gesamtfemur)
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Die Schätzungen des 10-Jahresfrakturrisikos in Tabelle 3 berücksichtigen nur Geschlecht, Alter und Knochendichte als Risikofaktoren. Wenn zusätzlich einer der folgenden Risikofaktoren vorliegt, ist das Gesamtfrakturrisiko schätzungsweise um das 1,5-2-fache höher, so dass eine 30% Frakturwahrscheinlichkeit schon bei maximal um einen T-Wert höheren Messwerten erreicht wird (B-D). Entsprechend verschiebt sich die Empfehlung für eine medikamentöse Therapie bei Vorliegen eines oder mehrerer dieser Risikofaktoren um maximal einen T-Wert nach oben. Zum Beispiel würde man einer 67-jährigen Frau mit einem der nachfolgenden Risiken bereits bei T-Werten zwischen -3,0 bis max. -2,0 eine Therapie empfehlen, während die Empfehlung ohne Zusatzrisiko erst bei -3,0 gegeben wäre. Die Risiken, die hier einbezogen werden sollten sind: 1. Proximale Femurfraktur eines Elternteils 2. periphere Fraktur nach Bagatelltrauma 3. fortgesetzter Nikotinkonsum 4. multiple Stürze 5. Immobilität Zur Definition dieser Risiken wird auf das Kapitel II.1 verwiesen. Untergewicht ist ein klinischer Risikofaktor der Basisuntersuchung, spielt aber als unabhängiger Risikofaktor bei der Beurteilung der Frakturrate nach Einbeziehung der DXA-Messung keine Rolle mehr, da das Gewicht eng mit der Knochendichtemessung assoziiert ist und nach Einbeziehung der Knochendichtemessung kein additives Risiko mehr darstellt (B). Es gibt viele Situationen, wie z.B. eine Multimorbidität, kurze Lebenserwartung oder der Wunsch des Patienten, in denen aus dem klinischen Gesamtkontext heraus eine höhere Zielvereinbarung des zu vermeidenden 10-Jahresfrakturrisikos getroffen werden kann. Entsprechend kann hier ein um bis zu einen T-Wert tiefere Therapieschwelle gewählt werden (D). Zum Beispiel würde man einer 67-jährigen Frau auch mit einem Zusatzrisiko in diesem Fall eine Therapie bei einem T-Wert von -3,0 und geringer empfehlen. Die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie oberhalb eines DXA-T-Werts von -2,0 ist nicht belegt (C). Die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie in Abhängigkeit von T-Werten anderer Messverfahren als der DXA-Messung ist generell nicht belegt, so dass diese Verfahren, mit wenigen in der Langfassung formulierten Ausnahmen, nicht zur Indikationsstellung einer medikamentösen Therapie empfohlen werden (D). Nach der bisherigen Evidenzlage ist ausschließlich die medikamentöse Behandlung eines aktuell hohen Frakturrisikos belegt, nicht jedoch eine prophylaktische medikamentöse Behandlung zur Vorbeugung eines in späteren Jahren erhöhten Frakturrisikos bei aktuell niedrigem Frakturrisiko.
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
IV.4.4. Präparate
IV.4.4.1 Präparate, deren fraktursenkende Wirkung am besten belegt ist
Die in Bezug auf eine Fraktursenkung am besten belegten medikamentösen Therapieoptionen
bei der postmenopausalen Frau sind Alendronat, Östrogene, Ibandronat, Raloxifen,
Risedronat, Strontium Ranelat und Teriparatid. Für alle genannten Präparate ist eine
Verminderung von Wirbelkörperfrakturen nach 3 Jahren in ähnlichem Umfang nachgewiesen
(A). Für Alendronat, Östrogene, Risedronat, Strontiumranelat und Teriparatid ist auch eine
Verminderung peripherer Frakturen nachgewiesen (A).
Bei postmenopausalen Frauen, die primär wegen vasomotorischer Symptome mit Östrogenen
therapiert werden, ist mit Ausnahme sehr niedrig dosierter Präparate in der Regel keine
weitere spezifische Osteoporose-Therapie erforderlich (D).
Außerhalb der Indikation der vasomotorischen Symptome kann eine Kombinationstherapie
mit Östrogenen und Gestagenen bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko
aufgrund des individuell unterschiedlichen, gesamt gesehenen jedoch ungünstigen Nutzen-
Risiko-Verhältnisses nur ausnahmsweise zur Frakturprävention empfohlen werden. Das
Nutzen-Risiko-Verhältnis
Östrogen-Monotherapie
Therapieprinzipien sind nur bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber den
anderen oben genannten Osteoporosetherapeutika unter sorgfältiger individueller Abwägung
von Nutzen und Risiken gemeinsam mit der Patientin im Rahmen der Sekundärprävention
einzusetzen (A). Bei Vorhandensein eines Uterus ist eine Zusatzbehandlung mit einem
Gestagen obligatorisch.
Für den Mann ist die Therapie mit Alendronat in Bezug auf die Senkung von
Wirbelkörperfrakturen belegt (A). Teriparatid ist in der Schweiz für die Therapie der
männlichen Osteoporose zugelassen.
IV.4.4.2 Differentialtherapie und Kombinationstherapie
Es gibt derzeit keine Belege für eine präferentielle fraktursenkende Wirkung der o.g.
Substanzen bei bestimmten Patientenuntergruppen (z.B. Alter, Höhe des Knochenumbaus,
Ausmaß der Osteoporose) (B).
Die einzelnen Präparate zeigen Unterschiede bezüglich der Art der Wirkung und der
Pharmakokinetik. Sie sind auch unterschiedlich gut bezüglich der Wirkung auf verschiedene
Frakturarten und der langfristigen Fraktursenkung bei kontinuierlicher oder
diskontinuierlicher Einnahme belegt. Einzelheiten dieser Unterschiede sind der Langfassung
zu entnehmen.
Eine generelle oder bei bestimmten Patientenuntergruppen vorhandene Überlegenheit eines
bestimmten Medikaments in Hinblick auf eine Fraktursenkung ist aber nicht belegt,
insbesondere deshalb, weil eine Vergleichbarkeit der Studienkollektive in Bezug auf die
unterschiedlich gut belegten Studienendpunkte nicht gewährleistet ist und unmittelbare
Vergleichsstudien auf Frakturbasis nicht vorliegen.
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Für die individuelle Auswahl der Medikamente sollten die möglichen Neben- und
Zusatzwirkungen und die Einnahmemodalität in die Überlegungen einbezogen werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über Dosierungen und Nebenwirkungen der oben
genannten Präparate. Aufgelistet sind nur diejenigen Präparate, die bis Ende des Ablaufs des
Literatursuchzeitraums Anfang Februar 2005 in Deutschland, Österreich oder der Schweiz
zugelassen und im Verkehr waren.
Tabelle 4. Medikamentöse Therapie der Osteoporose
Präparat/ Handelsname/
Häufigere Nebenwirkungen (>10% ifap index)
Dosierung/ Extraskeletale
Kontraindikationen
Alendronat
Ösophagitis, leichte Hypokalzämie, leichte Hypophosphatämie
Verschiedene Generika
10 mg 1x täglich p.o.
70 mg 1 x wöchentlich p.o.
Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung
verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.
Unfähigkeit mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen
schwere Niereninsuffizienz (GFR < 35 ml/h)
Bei der 10 mg Dosis: Innerhalb des letzten Jahres aufgetretene schwere gastrointestinale
Erkrankungen (z.B. peptische Ulcera, aktive Blutungen oder chirurgische Eingriffe am oberen Gastrointestinaltrakt). Bei der 70 mg Dosis ist hier besondere Vorsicht geboten.
Östrogene
Verschiedene Präparate
Verdacht oder Bestehen von Uterus- oder Mammakarzinom
Schwere Lebererkrankungen
Ikterus, idiopathischer Ikterus in der Anamnese
Bestehende oder anamnestische Thrombophlebitis und thromboembolische Prozesse
Siehe Langfassung
Nicht abgeklärte Vaginalblutungen
Sichelzellanämie
Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen
(V.a. Angina Pectoris, Myokardinfarkt) •
Absolut kontraindiziert ist zudem die alleinige Östrogen-Substitutions-Therapie (ohne Gestagen-Zusatz) bei Frauen mit intaktem Uterus aufgrund des hohen Risikos eines Endometriumkarzinoms. Eine eigene oder familiäre Anamnese für Mammakarzinom wird nicht grundsätzlich als absolute Kontraindikation betrachtet.
Raloxifen
Vasodilatation (Hitzewallungen) vor allem in den ersten 6 Behandlungsmonaten
60 mg 1 x täglich p.o.
Empfehlungsgrad B für eine
bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene thromboembolische Ereignisse,
einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrombose
verringerte Inzidenz von Östrogen-Rezeptor-Positiven
eingeschränkter Leberfunktion einschließlich Cholestase
schwerer Nierenschädigung
ungeklärte Uterusblutungen
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Risedronat
schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute.
Bei 5 mg: Bei Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale
5 mg 1 x täglich p.o.
Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie oder bei der Unfähigkeit mindestens 30
Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen, sollte das Präparat mit besonderer Vorsicht
35 mg 1 x wöchentlich p.o.
eingesetzt werden.
Risedronat + Kalzium zusätzlich: Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie,
35 mg 1 x wöchentlich p.o. +
Nephrolithiasis
500 mg Kalzium täglich Tag 1-6
Strontium Ranelat
schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.)
Strontium Ranelat sollte bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für oder venösen
2 Gramm täglich p.o.
Thromboembolien in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
Teriparatid
Vorbestehende Hyperkalzämie
Schwere Niereninsuffizienz
20 µg täglich s.c.
Metabolische Knochenerkrankungen (z.B. Hyperparathyreoidismus und Paget-Krankheit)
mit Ausnahme der primären Osteoporose
Die maximale Therapiedauer
Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase
beträgt 18 Monate
Vorausgegangene Strahlentherapie des Skeletts
Vorsichtige Anwendung bei derzeit oder vor kurzem bestehender Urolithiasis
Vorsichtige Anwendung bei mittelschwerer Niereninsuffizienz
IV.4.4.3. Weitere Osteoporose-Medikamente
Außer den unter IV.4.2.2 genannten Präparaten gibt es mehrere zusätzliche Osteoporose-
Therapeutika, die zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen sind, deren
Wirkung in Bezug auf eine Senkung von Wirbelkörperfrakturen aber mit einem niedrigeren
Evidenzgrad (B-D) belegt ist, als dies bei den o.g. Medikamenten der Fall ist.
Zu diesen Präparaten zählen: Alfacalcidol (B), Calcitonin (B), Etidronat (B), Fluoride (B) und
Nandrolon Decanoat (D).
Eine periphere Fraktursenkung ist für diese Präparate mit Ausnahme von Alfacalcidol (hier
Empfehlungsgrad B) nicht belegt. Indikationen für die Verordnung sind die Unverträglichkeit
gegen Präparate des Empfehlungsgrads A oder die Patientenpräferenz (D).
Zu Einzelheiten dieser Präparate wird auf die Langfassung verwiesen.
IV.4.4.4. Kombinationstherapien
Es gibt mehrere Studien, die bei postmenopausalen Frauen einen vermehrten Zuwachs der
Knochendichte durch eine Kombination aus zwei antiresorptiven Substanzen berichten. Für
Männer gibt es keine Daten. Rückschlüsse auf Frakturraten lassen sich mangels Daten und der
problematischen Assoziation von Fraktursenkung und Knochendichteveränderungen derzeit
nicht ziehen. Eine Empfehlung für eine Kombinationstherapie kann deshalb derzeit nicht
ausgesprochen werden. Eine Ausnahme mag eine niedrigdosierte Hormontherapie wegen
postmenopausalen Beschwerden sein, von der auszugehen ist, dass sie keine volle
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Wirksamkeit auf den Knochstoffwechsel hat. In diesem Fall ist eine Kombination mit einem
spezifischen Osteoporosepräparat vertretbar (D).
IV.4.4.5 Therapiedauer
Von behebbaren, überwiegend monokausalen Ursachen einer sekundären Osteoporose
abgesehen, ist die Osteoporose eine chronische Erkrankung. Die Therapiedauer sollte deshalb
mindestens 3-5 Jahre betragen. Dies ist die minimale Zeitspanne, in der Aussagen zur
fraktursenkenden Wirkung der Medikamente sicher getroffen werden können (A). Danach
sollte der Patient erneut evaluiert werden. Die derzeitigen Behandlungskonzepte reichen von
einer vorübergehenden Therapiepause bis hin zu einer Dauertherapie bei einem bleibend
erhöhten Frakturrisiko (D).
V. Kontrollen
V.1 Verlaufskontrollen bei Patienten ohne medikamentöse Therapie
Patienten mit einem in der Basisuntersuchung mäßig erhöhten Risiko sollten bezüglich der
Umsetzung der Basismaßnahmen, der Risikofaktoren und der zukünftigen Entwicklung des
Frakturrisikos in Intervallen reevaluiert werden, die dem jeweiligen Risiko angemessenen
sind. Da über die Messfehlergrenze hinausgehende Abnahmen der Knochendichte vor Ablauf
von 2 Jahren selten sind, werden Kontrolluntersuchungen der Knochendichte in der Regel
nicht vor Ablauf eines Zeitraums von 2 Jahren empfohlen (B).
Eine dokumentierte Größenabnahme seit der letzten Untersuchung von mehr als 2 cm oder
akute Rückenschmerzen können Hinweise für neue Frakturen sein. In diesen Fällen wird eine
radiologische Abklärung empfohlen (D).
Bei Auffälligkeiten im Basislabor oder bei einem begründeten Verdacht auf Änderungen im
Basislabor sollten entsprechende Laborkontrollen erfolgen (D).
V.2 Verlaufskontrollen bei Patienten unter einer medikamentösen Therapie
Nach Einleitung einer spezifischen medikamentösen Therapie werden klinische
Untersuchungen in anfangs 3-6-monatlichen Abständen und später 6-12-monatlichen
Abständen empfohlen. Ziele sind die Erfassung von Schmerzen, Funktionalität,
Risikofaktoren, Umsetzung der Basismaßnahmen, Gewicht und Größe (D).
Zur Abschätzung des medikamentösen Therapieerfolgs sind Knochendichtemessungen nur
bedingt tauglich (B). Ein Nichtanstieg der Knochendichte unter einer antiresorptiven
Medikation ist kein Hinweis für eine verminderte fraktursenkende Wirkung (B).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Es gibt derzeit keine evaluierten Kriterien für ein medikamentöses Therapieversagen. Ein Therapieversagen ist aber zu vermuten bei: 1. einem Abfall der Knochendichte im Verlauf über die populationsbezogene Messfehlergrenze hinaus (D) 2. eine Frakturrate, die in Abhängigkeit von der absoluten Frakturrate deutlich über der zu erwartenden Senkung der Frakturrate unter einer Therapie liegt (D) Biochemische Parameter des Knochenumbaus geben unter Studienbedingungen prognostische Hinweise für das Ausmaß der Fraktur-senkenden Wirkung einer antiresorptiven Medikation (B). Für den Einsatz im Praxisalltag sind diese Parameter noch nicht ausreichend standardisiert und evaluiert.
VI. Weiterführende Informationen
Einzelheiten und Quellenangaben der Empfehlungen der Kurzfassung, sowie ergänzende Informationen zu Risiken, Messverfahren und Therapieoptionen sind der Langfassung der Leitlinie zu entnehmen (http://www.lutherhaus.de/dvo-leitlinien).
gesellschaften zur
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der
OSTEOPOROSE
bei Frauen ab der Menopause, bei Männern ab dem 60. Lebensjahr
(bei prämenopausalen Frauen und Männern vor dem 60 Lebensjahr sind derzeit nur Einzelfallentscheidungen möglich)
Kurzfassung und Langfassung:
Copyright DVO
http://www.lutherhaus.de/dvo-leitlinien
I. Basismaßnahmen zur Osteoporose- und Fraktu rprophylaxe
I.1 Koo rdination, Muskelkraft, Stürze
- regel mäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, Muskelkraft und Koordination zu fördern (B-D), Vermeidung von Immobilisation (C)
- bei Alter > 70 Jahre → jährliche Sturzanamnese (D), bei hohem Sturzrisiko → Ursachen- und Risikoabklärung → Therapie vermeidbarer Sturz ursachen, Kraft- und Koordinationstraining, Medikamentenrevision, Vermeidung eines sturzfördernden Vitamin D Mangels, ggf. adaptierte
Hilfs mittel inkl. Hüftprotektoren (A-D)
I.2 Ern ährung und Lebensstil
- ausre ichende Ernährung (Body Mass Index > 20), Abklärung der Ursache eines Untergewichts (A-D)
- kalziumreiche Ernährung (1200-1500 mg Kalzium pro Tag); (D), ggf. Supplementierung, z.B. häufige Mangelsituation bei Alter >70 Jahre (A-D) - ausre ichende (mind. 30 Minuten täglich) Sonnenlichtexposition zur Bildung von Vitamin D; (D), ggf. Suppl. mit 400-1200 IE Vitamin D oral, z.B. häufig
Mang elsituation bei Alter > 70 Jahre (A-B)
- kein Nikotin (A-D)
I.3 Stu rz- bzw. Osteoporose-fördernde Medikamente
- Überprüfung der Notwendigkeit und individuelle Anpassung (z.B. Antiepileptika (C), sedierend bzw. orthostatisch wirkende Medikamente (B), orale
Glucocorticoide (A)), TSH sollte unter einer L-Thyroxin-Therapie > 0,3 mU/L sein (Ausnahme SD-Ca) (B-D)
I I. Empfehlung zur Basisdiagnostik
Bei Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Befunde (sofern Risiko nicht behebbar):
50-60 Jahre 60-70 Jahre •
eine oder mehrere Wirbelkörperfraktur(en) (A)
eine oder mehrere periphere Fraktur(en) als Einzelfallentscheidung (C)
60-70 Jahre 70-80 Jahre •
eine oder mehrere Wirbelkörperfrakur(en) (A)
eine oder mehrere periphere Fraktur(en) (A)
Schenkelhalsfraktur eines Elternteils (B)
Untergewicht (BMI < 20) (A)
Nikotinkonsum (A)
multiple Stürze (A)
Immobilität (A-B)
Alle, falls daraus therapeutische Konsequenzen gezogen werden sollen/können (A)
Indikation zur Diagnostik bei hohem Risiko für eine sekundäre Osteoporose: Eine Diagnostik kann bei Grunderkrankungen /-dispositionen mit erhöhtem
Frakturrisiko ebenfalls sinnvoll sein (A-D): z.B. Hypogonadismus, Hypercortisolismus, primärer Hyperparathyreoidismus, systemische Glucocorticoide,
höhergradige Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ I, Malassimilation, Antiepileptika, Anorexia nervosa. Im Vordergrund steht hier die Therapie der
Grunderkrankung, die Diagnostik und Therapie unterscheidet sich oft von der der primären Osteoporose. Weitere Diagnostik ggf. in Absprache mit einem
Fachspezialist.
Außerhalb dieser Konstellationen wird derzeit keine Diagnostik empfohlen (D). Bei einem Beratungsanlass aufgrund der Erbringung technischer Befunde
außerhalb der DVO-Empfehlungen in Form von Knochendichtemessverfahren, quantitativem Ultraschall oder Knochenmarkern wird bezüglich der
Risikoabschätzung und der ev. Notwendigkeit der Durchführung einer Basisdiagnostik auf die Langfassung verwiesen.
III. Basisdiagnostik
III.1 Spezifische Anamnese + Befund
- Aktuelle Beschwerden →: Rückenschmerzen? Funktionsbeeinträchtigungen? Allgemeinzustand? - Fraktur- und Sturzanamnese, Krankheiten oder Medikamente mit Einfluss auf das Skelett oder auf Stürze? - Frakturrisiken? Werden alle Maßnahmen unter I. zur Prophylaxe durchgeführt? - Untersuchung → Messen von Körpergröße und -gewicht, Hinweise für sekundäre Osteoporose oder Malignome? - „Timed-up-and-go" oder "Chair rising"-Test , ggf. geriatrisches Assessment
III.2 Osteodensitometrie Empfehlung: DXA Gesamt-LWS und Gesamt-Femur, Für die Beurteilung ist der niedrigste Messwert der Gesamtareale
ausschlaggebend. Bei multiplen typischen osteopor. WK-Frakturen im Röntgen ist ein Verzicht auf eine Knochendichtemessung vor Therapieeinleitung
möglich (A-D)
III.3 Labor: Blutbild; BSG/CRP; im Serum: Kalzium, Phosphat, Kreatinin, AP, γGT, TSH; Eiweiß-Elektrophorese (B-D)
III.4 Rö
ntgen: Zur Frakturabklärung kann eine Röntgenaufnahme der BW 24
S un d LWS in zwei Ebenen durchgeführt werden (B)
IV. Therapie
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
IV.1 Umsetzung der unter I. genannten Basismaßnahmen
IV.2 bei Frakturen: Schmerztherapie und funktionelle Verbesserung
- Medikamentöse Schmerztherapie (WHO-Schema), schnellstmögliche Mobilisierung (B), ggf. Stabilisierung durch eine Orthese (B)
- ambulante/stationäre Rehabilitation, Physiotherapie, Funktionstraining (B), psychosoziale Betreuung, ggf. qualifizierte Selbsthilfegruppe (D)
- Vertebro/Kyphoplastie: bei therapieresistenten Schmerzen durch WK-Frakturen nach in der Regel mehr als 3- monatigem, konservativem, multimodalem
Therapieversuch und nach
überprüfbarer interdisziplinärer Begutachtung und konsensueller
Indikationsstellung (D)
IV.3 ggf. weitere Abklärung und Therapie sekundärer Ursachen bei klinischen und/oder laborchemischen Hinweisen auf sekundäre
Ursachen einer hohen Frakturgefährdung, ggf. in Absprache mit dem Fachspezialist (B-D)
IV.4 ggf. medikamentöse Therapie entsprechend der folgenden Tabelle, wenn keine Änderung des Risikos durch IV 1. oder IV.3 zu erwarten ist
Empfehlung für eine spezifische medikamentöse Therapie 1,2
ohne WK.Fraktur
T-Wert (nur anwendbar auf DXA-Werte)
bei Lebensalter (Jahre)
Ja - Rasche Therapie wichtig, da hohes akutes Folgerisiko für WK-Frakturen!
1.Bei Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Risikofaktoren wird eine max. um einen T-Wert höher liegende Therapieschwelle empfohlen (d.h. Therapie z.B. ab einem T-Wert von max. -2,5 statt -3,5): A. periphere Fraktur, B. Schenkelhalsfraktur eines Elternteils, C.Nikotinkonsum, D. multiple Stürze, E. Immobilität 2. In Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation ist eine um max. einen T-Wert niedriger liegende Therapieschwelle möglich (d.h. Therapie z.B. ab einem T-Wert von max. -3,5 statt -2,5)
Präparate (Reservemedikation siehe Kurz- und Langfassung)
Alendronat, Ibandronat, Östrogene**,Raloxifen, Risedronat, Strontium Ranelat, Teriparatid* für alle Präparate ist eine Verminderung von Wirbelkörperfrakturen nachgewiesen (A) für Alendronat (A), Östrogene (A), Risedronat (A), Strontium Ranelat (A) und Teriparatid (B) ist auch eine Verminderung peripherer Frakturen nachgewiesen *Zulassung nur bei manifester Osteoporose; ** in der Regel nur , wenn vasomotorische Beschwerden der Haupteinnahmegrund sind
Mann Alendronat*, Teriparatid (nur Schweiz)
*Verminderung von WK-Frakturen nachgewiesen (A)
Dauer der medikamentösen Therapie: mind. 3-5 Jahre (A-B), anschließend Reevaluation anhand der Leitlinie und Entscheidung über eine Weitertherapie aufgrund des vorhandenen Risikos (D). Bei Teriparatid ist die Therapiedauer auf 18 Monate begrenzt.
V. Verlaufskontrollen bei erhöhtem Frakturrisiko in der Basisdiagnostik
V.1 Klinik
nach medikamentöser Therapieeinleitung: 3-6-, dann 12-monatlich (Basisdiagnostik III.1 ; Prüfung der Medikamentenverträglichkeit) (D)
V.2 Labor
bei Auffälligkeiten im Basislabor oder bei begründetem Verdacht auf Änderungen (D)
V.3 Röntgen
bei V.a. neue Frakturen:Größenabnahme > 2 cm seit der letzten Untersuchung, neue akute Schmerzen (D)
V.4 Osteo-
zur Verlaufsbeurteilung der Indikation für eine med. Therapie in der Regel nicht vor 2 Jahren (B);
zur Abschätzung des med. Therapieerfolgs ist die Osteodensitometrie nur bedingt tauglich (B).
DVO-Leitlinie Osteoporose nach der Menopause und im Alter
Source: http://www.orthoplus-norderstedt.de/Dokumente/Kurzfassung_DVO-Leitlinien_15-03-06.pdf
GUIDELINE ON MEASLES SURVEILLANCE AND OUTBREAK MANAGEMENT 3RD EDITION GUIDELINE ON MEASLES SURVEILLANCE AND OUTBREAK MANAGEMENT 3RD EDITION ETHIOPIAN HEALTH AND NUTRITION RESEARCH INSTITUTE FEDERAL DEMOCRATIC REPUBLIC OF ETHIOPIA January 2012 Addis Ababa TABLE OF CONTENTS ACRONYMS Acute Flaccid Paralysis
DE JOHN WEBSTER TEATRODEFONDO La Duquesa de Malfi Terror y miseria en La duquesa de Malfi El autor. Webster, el poeta de los mataderos Los personajes: Animales y siluetas Reflexiones para una puesta en escena EL ESPACIO ESCÉNICO. Los hilos de la vida INTERÉS DEL ESPECTÁCULO TEATRO DE FONDO: RECORRIDO