1. Wie lässt sich die Resistenzentwicklung der letzten
Jahrzehnte darstellen (auch im internationalen Vergleich)?
1.1. Epidemiologie der Antimikrobiellen Resistenz
Die antimikrobielle Resistenz (AMR) wird mittlerweile als eines der wichtigsten Public Health Probleme angesehen1. In Deutschland wurde die Häufigkeit von Krankenhausinfektionen 2006 auf 400.000 bis 600.000 pro Jahr geschätzt 2, daran verstarben im Durchschnitt 2,9% oder 10.000 bis 15.000 Patienten. Aktuelle Berechnungen gehen von einem Anstieg auf 700.000 nosokomiale Infektionen und 30.000 darauf zurückzuführende Todesfälle pro Jahr in Deutschland aus3. In den USA wurden 100.000 jährliche Todesfälle durch Krankenhausinfektionen ermittelt , von denen etwa 70 Prozent durch antibiotikaresistente Bakterien verursacht sein sollen4. Das Europäische Center for Disease Control and Prevention hat allein für fünf antibiotikaresistente Bakterienarten (Methicilllin-Resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium (E. faecium) , 3. Generation cephalosporin-resistenter Escherichia coli (E.coli), 3. Generation cephalosporin-resistente Klebsiella Pneumoniae (K.pneumoniae) und carbapenem-resistenter Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) für das Jahr 2007 383.000 Erkrankungsfälle und eine Übersterblichkeit von 20.000 Todesfällen geschätzt (Tabelle 1).
Quelle: European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) and European Medicines Agency (EMEA).ECDC/EMEA Joint Technical Report — The bacterial challenge: time to react. Stockholm, 2009 (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500008770.pdf,accessed January 9, 2012) zitiert nach: The evolving threat of antimicrobial resistance. Options for action, WHO 2012. http://wholibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf1
Im jüngsten Chief Medical Officer‘s Report aus Großbritannien sind gram-negative Enterobakterien mittlerweile die häufigsten Erreger von Krankenhaus-Infektionen.5 Der Anteil der allein durch E. coli verursachten Infektionen der Blutbahn (Sepsis) betrug 36% (Abbildung 1).
Der Bericht schätzt, dass von den etwa 50.000 Patienten pro Jahr (UK ohne Schottland) mit einer durch E. coli oder anderen gram-negativen Keimen verursachten Bakteriämie bei 15% eine Infektion mit multiresistenten Erregern vorliegt. Von den über 5000 gram-negativen Sepsis-Todesfällen tritt die Hälfte bei multiresistenten gram-negativen Infektionen auf. Lediglich 1,6% der Bakteriämien wurden durch gram-positive MRSA verursacht.5
In einer 2011 veröffentlichten europaweiten Untersuchung der Sterblichkeit und der Länge des Krankenhausaufenthaltes bei Blutbahninfektionen durch multiresistenten E.coli und MRSA wurde eine Verdoppelung des Sterberisikos bei Infektion mit resistenten Erregern im Vergleich zu antibiotika-empfindlichen Keimen (Methicillin-Sensiblem Staph. aureus, MSSA und 3.Generation Cephalosporin-empfindlichem E.coli, G3SEC) gefunden (Tabelle 2)6.
Tabelle 2. Adjustierte Odds Ratios (OR) der 30-Tage Sterblichkeit und der Dauer des
Krankenhausaufenthaltes (excess length of hospital stay) in Tagen bei Methicillin-
Resistentem (MRSA) and Methicillin-Susceptible (MSSA) S.aureus and 3.Generation
Cephalosporin-Resistentem (G3CREC) and Cephalosporin-Susceptible (G3CSEC)
E. coli Bakteriämien und die daraus abgeleitete Anzahl der benötigten Exponierten
für einen zusätzlichen Todesfall (excess death) (NNE) und 95% Confidenz-Intervalle
(95% CI)6.
Adj. OR (95% CI)
Krkhs.Aufenthalt (95% CI)
18.9 (11.1-35.7)
Für Deutschland wurden in dieser Studie 2.500 Fälle von MRSA Bakteriämien oder eine Inzidenz von 3 pro 100.000 geschätzt, bei multiresistentem E.coli waren es 1.921 Fälle oder eine Inzidenz von 2.3 pro 100.000 Bevölkerung. Diese Zahlen sind wahrscheinlich eher eine Unterschätzung, da weniger als 20% der deutschen Bevölkerung in den europäischen Surveillance Daten abgebildet waren. Die Autoren projizieren eine wachsende Krankheits- und Mortalitätslast durch MRSA und G3CREC in Europa bis zum Jahr 2015 mit einer durchschnittlichen Rate von 3.3 mit MRSA bzw. G3CREC-Blutbahninfektionen assoziierten Todesfällen. Damit wäre die Sterblichkeit an Bakteriämien allein durch diese beiden multiresistente Keime höher als die durchschnittliche Sterberate an Gebärmutterhalskrebs in Europa (2.7 pro 100.000 Bevölkerung). Diese Entwicklung ist bedrohlich, zumal auch der erwartete Rückgang an MRSA-Todesfällen bis 2015 durch einen Anstieg der multiresistenten E.coli-Infektionen nach den Berechnungen der BURDEN Studie aufgewogen wird. 6
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) forderte bereits 2001 weltweite Maßnahmen zur Eindämmung der antimikrobiellen Resistenz7
• Reduktion der Krankheitslasten und der Verbreitung von Infektionen;
• Verbesserung des Zugangs zu den angezeigten Antibiotika;
• Verbesserung des Antibiotika-Gebrauchs;
• Stärkung der Gesundheitssysteme und ihrer Surveillance-Kapazitäten;
• Durchsetzung von Regulierungen und gesetzlichen Bestimmungen;
• Förderung der Entwicklung neuer antimikrobieller Wirk- und Impfstoffe
Im kürzlich erschienen Band "The evolving threat of antimicrobial resistance - Options for action"1 gegen die weltweite Zunahme der Antibiotika- Resistenz spezifizierte die WHO sechs Handlungsfelder, von denen die ersten drei die Themenschwerpunkte dieses Gutachtens bilden:
• Surveillance der Antibiotikaresistenz und des Antibiotika-Verbrauchs;
• Rationaler Antibiotika-Einsatz und Regulierung;
• Antibiotika-Verbrauch in der Tiermast;
• Infektions-Prävention und -Kontrolle;
• Förderung von Innovationen;
• Verantwortung der Politik
Surveillance der Antibiotikaresistenz und des
Wie die Generaldirektorin der WHO, Dr. Margret Chan, anlässlich der internationalen Konferenz zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz am 14.März 2012 in Kopenhagen ausführte, gibt es einige Fortschritte auf dem Gebiet der europäischen Zusammenarbeit zur Surveillance der Antibiotika-Resistenz und -Verbrauchs sowie der Standardisierung von Labor-Resistenzuntersuchungen8. Im Europäischen Center for Disease Prevention and Control (ECDC) führt man seit 2006 Daten der Antibiotika-Resistenzbestimmungen und des europaweiten Antibiotikaverbrauchs zusammen. So können erstmals seit Kurzem die Punktprävalenzen von Krankhausinfektionen an jedem beliebigen Tag mit resistenten Keimen sowie die stationären Antibiotikaverordnungen im europäischen Vergleich für einen definierten Zeitraum (2011-2012) berechnet werden.9 Im Juli 2013 berichtete das ECDC, dass an jedem Behandlungstag eine mittlere Prävalenz von 5.7% von Krankenhaus-infektionen bei hospitalisierten Patienten in Europa (oder 1 von 18 stationären Patienten) besteht. Dabei waren die häufigsten bakteriellen Erkrankungen Pneumonien (19,4%), Infektionen der unteren Atemwege (4,1%), chirurgische Infektionen (19,6%), Harnwegsinfektionen (19,0%), Sepsis (10,7%) und gastro-intestinale Infektionen (7.7%). Die für diese Infektionen am häufigsten verantwortlichen Erreger waren E.coli, Staph. aureus, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella-, Enterobacter-, und Proteusspezies. Wie der ECDC Bericht ausweist, waren 41.2% der auf Resistenzen untersuchten Staphylokokken resistent gegen Methicillin (MRSA) (Abb 2a). Bei den Enterokokken waren 10.2% resistent gegen Vancomycin (Abb. 2b). Bei den Enterobacteriaceae wurde in 33.4% und 7.6% Unempfindlichkeit gegen 3.Generation Cephalosporine (Abb. 2c) und Carbapeneme (Abb. 2d) gefunden.
Diese Resistenzen zeigen eine hohe geographische Variabilität, die oftmals mit der Prävalenz von Antibiotikagaben im Krankenhaus korrelierten (Abb. 1 und 2, entnommen aus: ECDC. Surveillance Report Summary: Point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use in European hospitals 2011–2012, ECDC 2 July 2013). Insgesamt erscheint die Prävalenz resistenter Stämme in Nordeuropa deutlich geringer zu sein als in mittel- und vor allem südeuropäischen Ländern (Griechenland und Italien), Deutschland liegt im oberen mittleren Bereich (Abb. 3).
Abb. 3 Antibiotika-Einsatz im europäischen Vergleich 9
Im zeitlichen Verlauf ist innerhalb der europäischen Mitgliedsstaaten kein einheitlicher Trend der Resistenzentwicklung, z.B. bei MRSA abzulesen. In den Ländern mit den höchsten MRSA-Anteilen (Griechenland, Portugal, Italien, Malta) ist ein leichter Rückgang seit 2006 zu beobachten; ebenso wurden in Großbritannien, Irland, Cypern und Rumänien deutliche Verringerungen der MRSA-Prävalenz erzielt. In anderen Ländern wie z.B. Deutschland, Frankreich und Spanien stagniert die MRSA-Prävalenz auf hohem Niveau, während sie in Osteuropäischen Ländern (Tschechien, Ungarn, Polen) zunimmt. Gleichbleibend niedrigste Häufigkeiten über die Jahre 2006 bis 2009 weisen Island, Norwegen, Niederlande, Schweden, Finnland und Dänemark auf (Abb.4).
Abb. 4 Resistenzentwicklung (MRSA-Häufigkeit) im Europäischen Vergleich
Quelle: W.Witte, I.F.Chaberny,C. Cuny: Staphylococcus Spp.In: Antibiotikaresistenz und Verbrauch. GERMAP 201010
1.1.a.1.
Surveillance in Deutschland: Resistenzentwicklung im zeitlichen
Epidemiologische Daten über die Antibiotikaresistenz für Deutschland existieren nicht flächendeckend, sondern basieren auf unterschiedlichen Datenerhebungen, von denen die ARS (Antibiotika-Resistenz-Surveillance) und EARS-Net (European Antimicrobial Rsistance Surveillance-Net) Daten die international verwendeten Referenzdaten für Deutschland darstellen. Sie basieren auf in Arztpraxen, Laboren und Krankenhäusern erhobenen Daten zu Infektionskrankheiten und Erregern sowie zum Antibiotikaeinsatz. Die Aussagekraft dieser Daten ist aufgrund mangelnder Repräsentativität und fluktuierender Teilnahmeraten eingeschränkt.11 Im Jahr 2008
und 2010 hat das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) eine Übersicht über die Antibiotikaverwendung sowie die antimikrobielle Resistenzentwicklung in Human- und Tiermedizin in Auftrag gegeben. In der GERMAP 2010 sind Daten zum zeitlichen Verlauf nachgewiesener Resistenzen bei für Mensch und Tier bedeutsamen Erregern aus verschiedenen Datenquellen zusammengestellt, darunter Studien des Paul-Ehrlich Instituts, dem SARI-Projekt (Surveillance der Antibiotikaanwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen), MABUSE (Medical Antibiotic Use Surveillance and Evaluation) sowie der am Robert-Koch Institut koordinierten Datensammlung ARS. ARS liefert sowohl Daten zur Resistenzsituation in der ambulanten als auch in der stationären Versorgung. 10
Seit der Veröffentlichung des Berichtes GERMAP 2008 stellen die Autoren des GERMAP 2010 Berichts fest, dass sich im Krankenhaus „das Resistenzniveau bei Staphylococcus aureus und den Koagulase-negativen Staphylokokken seit 2001 nicht wesentlich verändert hat. Die MRSA-Rate lag im Mittel bei ca. 20%. Bei den Escherichia-coli-Isolaten aus dem stationären Bereich hat sich der Trend zur Zunahme der Resistenzhäufigkeit gegen zahlreiche, häufig verwendete Antibiotikagruppen (Breitspektrum-Penicilline, Cephalosporine, Fluorchinolone, Cotrimoxazol) weiter fortgesetzt. Dabei nahm der Anteil der Stämme, die eine Extended-Spectrum-Lactamase (ESBL) bilden, besonders stark zu und erreichte im bundesweiten Durchschnitt fast 10%" .10 (Abb.5, Anteil ESBL-bildender E.coli nach Altersgruppen).
Quelle: GERMAP 201010
„Die Fluorchinolone kommen aufgrund des erreichten Resistenzniveaus (ca. 30%) nur noch bedingt zur kalkulierten Therapie von Infektionen bei Verdacht einer Beteiligung von E. coli in Betracht." (Abb. 6, E.coli Reistenz gegen Ciprofloxacin, ein Fluorchinolon). Dem gegenüber besitzen die Carbapeneme aufgrund der unverändert günstigen Resistenzsituation (< 1%) weiterhin einen hohen Stellenwert in der Therapie lebensbedrohlicher Infektionen", so der GERMAP Bericht für 2010. 10
Entnommen aus: GERMAP 201010
Jedoch beobachtet das RKI aktuell einen deutlicher Anstieg gramnegativer Krankenhauserreger, die gegen Reserve-antibiotika aus der Klasse der Carbapeneme resistent sind.12 Bei den besonders im ambulanten Bereich bedeutsamen Harnwegsinfektionen zeigen sich ebenso Zunahmen der Resistenzen, wenn auch noch nicht so ausgeprägt wie in anderen europäischen Ländern: „Die Resistenzsituation bei den Erregern von Harnwegsinfektionen wurde im Rahmen von zwei internationalen Studien untersucht, die im Zeitraum von 2003 bis 2006 durchgeführt wurden: die ARESC-Studie für unkomplizierte Harnwegsinfektionen und die GPIU-Studie für komplizierte Harnwegsinfektionen. An beiden Studien waren deutsche Zentren beteiligt. Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Resistenzsituation in Deutschland noch vergleichsweise vorteilhaft darstellt. Konsistent sind die E.-coli-Harnwegsisolate aus den deutschen Zentren in > 20% resistent gegenüber Cotrimoxazol und in 7% (unkomplizierte Infektionen) bis 14% (komplizierte Infektionen) resistent gegenüber Fluorchinolonen." Daraus ergeben sich Forderungen der GERMAP-Autoren nach Veränderungen der Leitlinien zur Therapie der Harnwegsinfektionen: " Dennoch sind veränderte Strategien in der Therapie von Harnwegsinfektionen erforderlich, da durch die hohe Zahl von Verordnungen antimikrobiell wirksamer Substanzen in diesem Bereich ein erheblicher Selektionsdruck auf die Bakterien ausgeübt wird. So werden die Fluorchinolone nicht mehr als Antibiotika der ersten Wahl für die Therapie der unkomplizierten Zystitis empfohlen. Diese Maßnahme soll dazu beitragen, den Stellenwert derjenigen Antibiotika zu erhalten, die auch für die Therapie von schweren Infektionen sehr gut geeignet sind." 10
Bei der Betrachtung von Krankenhäusern unterschiedlicher Versorgungsstufen zeigen sich bezüglich der beobachteten Antibiotikaresistenz der
Krankhausinfektionskeime (z.B. E.coli, Abb. 7) kaum Unterschiede zwischen Normal- und Maximalversorgungseinrichtungen.
Entnommen aus: GERMAP 201010
Innerhalb der stationären Versorgung zeigen sich bei Intensivstationen gegenüber Normalstationen deutlich erhöhte Anteile resistenter Erreger (Abb. 8, K. pneumoniae),
Entnommen aus: GERMAP 201010
oder auch im Vergleich zum ambulanten Bereich (Abb. 9, P. aeruginosa, Abb.10, E.coli)
Entnommen aus: GERMAP 201010
Entnommen aus: GERMAP 201010
Wie in GERMAP 2010 weiter berichtet, „ weisen die Daten der Resistenzstudien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie aus den Jahren 1990, 1995, 1998, 2001,2004 und 2007 auch bei Enterokokken steigende Resistenzhäufigkeiten gegen einige Antibiotika auf. Bei E. faecalis zeigte sich insbesondere eine Resistenzzunahme gegen die Antibiotika Doxycyclin, Erythromycin, Ciprofloxacin und Moxifloxacin (letzteres erst seit 2001 in den PEG Studien erfasst) mit recht hohen Resistenzraten. Die Raten der Gentamicin- und Streptomycin-Hochresistenz lagen in 2007 bei 30% bzw. 36%.Bei E. faecium hingegen kam es zu einer enormen Steigerung der Ampicillin-Resistenzrate zwischen 1995 (49%) und 2004/2007 (89% bzw. 88%), die von einem Anstieg der Vancomycin-Resistenz in diesem Zeitraum (1998: 3,8%; 2004: 13,5%; 2007: 10,8%) begleitet wurde". (Abbildung 11, E. fea-calis und E.faecium).
Entnommen aus: GERMAP 201010
Ähnliche Steigerungen wurden auch für die ambulante Versorgung anhand der ARS Daten ermittelt. Wie schon erwähnt, sind im ambulanten Sektor insbesondere Infektionen durch E.coli häufiger Anlass für antibiotische Therapien, was sich in der Resistenzentwicklung dieser Erreger nach Fachrichtungen im niedergelassenen Bereich gut abschätzen lässt. Wie Abbildung 12 erkennen lässt, ist die Resistenz-Entwicklung bei E.coli besonders bei den gängigen Antibiotika (Ampicillin, Trimethoprim/Cotrimoxazol und Ciprofloxacin) aber auch bei neueren Penicillinen
und Cephalosporinen in der ambulanten Praxis, besonders für im Bereich Urologie und Allgemeinmedizin (Innere Medizin) tätige Ärzte ein großes Problem.
Entnommen aus: GERMAP 201010
Interessanterweise ergeben sich im Veterinärmedizinischen Bereich ganz ähnliche Beobachtungen der Antibiotikaresistenzentwicklung (Abb. 13, zunehmende E.coli Resistenzentwicklung bei Rindern, Abb. 14 bei Geflügel, Abb. 15 bei Schweinen)
Abb. 14 Zunahme multiresistenter Keime (E. coli) bei Geflügel
Entnommen aus: GERMAP 201010
Abb. 15 Zunahme multiresistenter Keime (E.coli) bei Schweinen
Entnommen aus: GERMAP 201010
Zusammenfassend stellen die vorhandenen nationalen und internationalen Surveillance-Systeme eine zunehmende Antibiotikaresistenz bei den für Mensch und Tier bedeutenden pathogenen Keimen fest, ohne dass bisher eine nennenswerte Eindämmung dieser bedrohlichen Entwicklung beobachtet worden ist. Die Resistenzen betreffen sowohl die klassischen, lange eingeführten Antibiotika für die ambulante Behandlung häufiger Infektionen als auch die Zunahme von Krankenhausinfektionen mit multiresistenten Keimen, für die kaum mehr therapeutische Optionen verfügbar sind.
2. Wie ist aktuell und im Vergleich zur Vergangenheit der Erfolg
antibiotischer Behandlungen in der Humanmedizin einzuschätzen-
gerade auch mit Blick auf die besonders wichtigen so genannten
Reserveantibiotika?
2.1.a Systematik der Antibiotikaklassen
Zum besseren Verständnis erfolgt zunächst eine kurze Übersicht über die Systematisierung der Antibiotikaklassen, ihrer Einführung und ihrer Anwendung bei Mensch und Tier.
Die dem 2012 erschienen Aktionsplan der WHO1 entnommene Grafik zeigt, dass es sich bei den Antibiotika um lange eingeführte Substanzen handelt mit nur wenigen Innovationen seit den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts (Abb. 16)
Entnommen aus: : The evolving threat of antimicrobial resistance. Options for action, WHO 2012. Seite 821
Von diesen Antibiotika werden viele als absolut wichtig (Abb. 17 Critically Important) oder sehr wichtig (Abb. 18 Highly Important) für den Menschen von der WHO klassifiziert: Abb. 17
Quelle: http://amrls.cvm.msu.edu/overview/ Veterinary Public Health Module,
finanziert durch die U.S. Centers for Disease Control and Prevention unter dem "Get Smart on the Farm" Programm. Die website wurde vom College of Veterinary Medicine, Michigan State University erstellt unter Mitarbeit des College of Veterinary Medicine, University of Minnesota.
Von den für den Menschen absolut wichtigen (CRITICALLY IMPORTANT) Antibiotika werden viele auch in der Veterinärmedizin verwendet (Penicilline, Macrolide, Cephalosporine der dritten Generation etc.), darunter oftmals zum Zweck der Wachstumsförderung oder der Infektionsprohylaxe.
Wie Abb. 18 zeigt, gilt dies auch für die als sehr wichtig (HIGHLY IMPORTANT) für den Menschen klassifizierten Substanzen wie z.B. Sulfonamide und Tetracycline, die ebenfalls in der Tiermast als Wachstumsförderer und zur Infektionsprophylaxe massenhaft zum Einsatz kommen.
Quelle: Veterinary Public Health Module:
Abbildung 19 verdeutlicht, dass nur wenige für den Menschen nicht verwendete Antibiotika derzeit in der Tiermast gebräuchlich sind.
2.1.b Konsequenzen der wachsenden antimikrobiellen Resistenz für die
Humanmedizin
Zunehmende antimikrobielle Resistenz bedeutet, Infektionserkrankungen gerade durch ubiquitär verbreitete Infektionserregern nur noch sehr eingeschränkt bzw. gar nicht mehr behandeln zu können. Diese realistische Gefahr eines „postantibiotischen Zeitalters" ist bislang kaum in das öffentliche Bewusstsein vorgedrungen. Schon heute sterben in Deutschland jährlich zwischen 10.000 und 30.000 Patienten an Krankenhausinfektionen, die oftmals durch multiresistente Keime verursacht werden3. Dabei stellen die schwer behandelbaren Infektionen mit mutiresistenten gram-negativen Darm-Erregern (E. coli, Klebsiella und weitere Spezies) eine zunehmende Herausforderung bei den Krankenhausinfektionen dar13. Die Sterblichkeit an durch multiresistente E.coli verursachte Sepsis (Infektion der Blutbahn) ist dabei doppelt so hoch wie die durch antibiotikaempfindliche E.coli verursachte Blutinfektion.6 Der Anteil multiresistenter Extended-Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL)-bildender E.coli Keime an Krankenhausinfektionen hat sich in den letzten 20 Jahren (von unter 2% im Jahre 1995) auf annähernd 10 % verfünffacht.9 Das Robert Koch Institut schätzt, dass mittlerweile 4-8% der Bevölkerung diese besonders problematischen Keime in sich tragen14. Somit sind bis zu 6,4 Millionen Deutsche betroffen, die davon in der Regel nichts ahnen. Übertragungsweg ist neben dem direkten Kontakt zu den Tieren, z.B. in der Tiermast, der Konsum von belasteten Lebensmitteln, insbesondere Fleisch. Gerade beim Verzehr von rohem Fleisch wie Mett oder Tartar, gelangen die Keime in den Magen-Darm Trakt, wo sie die Resistenzgenanteile auch auf andere Darmbakterienstämme übertragen können. Solange der Mensch gesund ist, hält das Immunsystem die Erreger unter Kontrolle. Problematisch wird es erst, wenn bestimmte Krankheiten auftreten.
Eine andere antibiotika-resistente Gruppe sind die Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) -Keime. Sie kommen mit den unterschiedlichen Resistenzen in fast jedem größeren Massentierhaltungsstall vor. Problematisch sind diese Keime insbesondere für Menschen mit direktem Kontakt zu den Tieren, also Landwirten und Tierärzten. 86 % dieser Menschen, die in MRSA positiven Schweineställen arbeiten, tragen ebenfalls die resistenten Bakterien15. In den Niederlanden müssen Landwirte und andere in der Tiermast exponierte Personen deswegen ein gesondertes Aufnahmeverfahren in Krankenhäuser durchlaufen, damit sich die Keime nicht in den Kliniken festsetzen.
Viele stationäre Therapieverfahren wie z.B. Operationen, Organtransplantationen, Knochenmarkspenden, aber auch Chemotherapien oder Bestrahlungen bei Krebspatienten sind mit hohem Infektionsrisiko verbunden und müssen daher sehr oft durch antibiotische Begleittherapien abgesichert werden. Schon empfehlen aktuelle onkologische Leitlinien, die vormals übliche empirische prophylaktische Therapie mit Breitspektrum-Antibiotika bei erniedrigter Anzahl von weißen Blutkörperchen (Neutropenie) nicht mehr einzusetzen, um einer weiteren Massierung der Resistenzbildung entgegenzuwirken mit dem Risiko des eingeschränkten Infektionsschutzes beim jeweils Betroffenen.16 Die künftige Durchführbarkeit von operativen Verfahren insgesamt oder invasiven lebensnotwendigen Therapien für
Menschen, deren Immunsystem akut oder dauerhaft geschwächt ist (z.B. bei Krebs) steht durch die zunehmende Antibiotikaresistenz auf dem Spiel.17
Problematisch sind zunehmend auch Wundentzündungen, die häufigste Komplikation nach einer Operation, speziell bei Eingriffen an Darm, Blutgefäßen, Herz, Niere, Prostata und bei Hüftgelenksprothesen nach Oberschenkelhalsbrüchen18. MRSA Keime findet man oft auf der Haut und sie gelangen schnell in offene Wunden. Postoperative Infektionen mit MRSA Keimen treten durchschnittlich bei 2 bis 7% aller Wundinfektionen je nach Operationsart auf. Sie verdoppeln die durchschnittliche Liegedauer im Krankenhaus und verursachen wiederholte stationäre Wiederaufnahmen sowie eine erhöhte postoperative Sterblichkeit. Wertvolle Zeit verstreicht, wenn die Standard-Antibiotika nicht wirken. Immer häufiger muss man dann auf sogenannte Reserve-Antibiotika ausweichen, die eigentlich nur in Ausnahmefällen verabreicht werden sollen. Diese haben aber oft starke Nebenwirkungen. Mittlerweile ist sogar ein deutlicher Anstieg gramnegativer Krankenhauserreger zu beobachten, die gegen Reserve-Antibiotika aus der Klasse der Carbapeneme resistent sind. Breitbandantibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme blieben lange vor Resistenzen verschont. Keime, die gegen dieses Antibiotikum resistent sind, sind gleichzeitig gegen fast alle anderen antimikrobiellen Wirkstoffe resistent19. Besonders bedenklich ist, dass nun schon in einigen Schweineställen Carbapenem-resistente Keime gefunden wurden. 20
Dabei zwingt die schon heute verbreitete Resistenz gegen die herkömmlichen Antibiotika wie Cephalosporine, Fluorquinolone und Aminoglykosid-Antibiotika das Ausweichen auf diese Reserve-Antibiotika wie Carbapeneme, Colistin, Tigecyclin, Temocillin, Fosfomycin oder Nitrofurantoin.21 Auch deren Wirksamkeit nimmt weltweit ab, wie die Zunahme der carbapenem-resistenten E.coli und K .pneumoniae Stämme in Europa12, Indien, Pakistan oder China22 zeigen. Die weiter zunehmende Verbreitung dieser gram-negativen multiresistenten Erreger wird als bisher unterschätzte und wenig öffentlich gemachte Pandemie bezeichnet.23 Medizinische Fachgesellschaften24 und Behörden25 haben Richtlinien und Empfehlungen verabschiedet, um den unsachgemäßen Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin zu verringern, der als eine der Ursachen für die dramatische Entwicklung der Antibiotikaresistenz angesehen wird, wie nationale und internationale Surveillance-Daten zum Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin zeigen.
2.2. Surveillance des Antibiotikaverbrauchs
2.2.a. Humanmedizin
Antibiotika gehören seit langem zu den am häufigsten verordneten Medikamenten. So wurden in Deutschland im Jahr 2009 40,6 Mio. Antibiotikaverordnungen (im Vergleich zum Vorjahr ein Anstieg um 4%) mit einem Umsatz von 759,3 Millionen € (+0,8%) bei den Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherungen vorgenommen26 und sind somit die am zweithäufigsten verordnete Arzneimittelgruppe. Innerhalb der Antibiotika stellen die sogenannten Betalactamantibiotika (Penicilline, Aminopenicilline, Cephalosporine) mit rund 50% der Verordnungen die am häufigsten eingesetzte Gruppe dar27,28.
Hauptindikation im ambulanten Bereich waren akute obere Atemwegsinfektionen, die bekanntermaßen fast ausschließlich durch Viren verursacht werden; diese Infektionen können durch Antibiotika nicht wirksam therapiert werden. Abbildung 20 zeigt die im ambulanten Bereich häufig angewendeten Antibiotikagruppen:
Quelle: Vortrag M. Kresken. Antibiotikaresistenz und -einsatz in der Humanmedizin.
Vortrag am Interdisziplinären Symposium „Antibiotikaeinsatz – Wie wenig ist (noch) zu viel?" Berlin, 9.November 2012. 28
Eine aktuelle Umfrage unter europäischen „Health Care Consumers" zeigte große nationale Unterschiede im Wissen über diesen Zusammenhang. So kannten nur weniger als 39% der deutschen Befragten die richtige Antwort, dass Antibiotika nicht bei Viren wirken, während es in den Niederlanden über 60% waren.29 Eine jüngste Schätzung beziffert den human-medizinischen Antibiotikaverbrauch (auf der Grundlage von Daten aus der ambulanten Versorgung) auf 816 Tonnen28,30, von denen ca. 85 % im ambulanten und 15% im stationären Sektor eingesetzt wurden. In Abbildung 21 sind die häufigsten stationär verordneten Antibiotika28 dargestellt:
Quelle: Vortrag M. Kresken. Antibiotikaresistenz und -einsatz in der Humanmedizin. Vortrag am Interdisziplinären Symposium „Antibiotikaeinsatz – Wie wenig ist (noch) zu viel?" Berlin, 9.November 2012. 28
Bei den stationär eingesetzten Antibiotika rangieren die Cephalosporine der zweiten und dritten Generation sowie Fluorchinolone, Makrolidantibiotika und andere gegen multiresistente Keime sowie gegen Pilzinfektionen eingesetzte Antibiotika an erster Stelle. Damit unterscheidet sich der stationäre Antibiotikaverbrauch deutlich von den vom ambulanten Antibiotikaverordnungen, die nach wie vor auf den lange eingeführten Antibiotika wie Basispenicillline, Cephalosporine, Makrolidantibiotika, Tetracycline und Sulfonamide/Trimethoprim beruhen.
2.2.b. Veterinärmedizin
Neben der Antibiotika-Über- und Fehlversorgung in der Humanmedizin gilt als weitere wesentliche Ursache der antimikrobiellen Resistenz der massenhafte Antibiotikaeinsatz in der industriellen Massentierhaltung.31 Die seit 2011 in Deutschland verpflichtende Meldung von Antibiotikaabgaben der Hersteller belegt den hohen veterinärmedizinischen Antibiotikaverbrauch, welcher laut Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit32 im Jahr 2011 rund 1.706 Tonnen (t) betrug. Dabei waren Tetracycline (564 t) und Aminopenicilline (501 t) die am häufigsten von deutschen Tierärzten angewendeten Antibiotika. Das BVL berichtet, dass „ mit Abstand Makrolide (173 t), Sulfonamide (185 t) und Polypeptid-Antibiotika (127 t) folgten. Weiterhin wurden 47 t Aminoglykoside, 30 t Trimethoprim, 26,5 t übrige Penicilline, 17 t Lincosamide, 14 t Pleuromutiline, 8 t Fluorchinolone sowie 6 t Fenicole abgegeben. Von den gemeldeten 5,5 t Cephalosporine entfielen 3,5 t auf
Cephalosporine der 3. und 4. Generation. Die übrigen Wirkstoffe/Wirkstoffklassen (Nitroimidazole, Nitrofurane und Fusidinsäure) wurden mit Mengen unter 1 t angegeben." Daher sind sie in Abb. 22 nicht dargestellt.
Abbildung 22 Abgegebene Menge [in Tonnen] an antimikrobiell wirksamer Grundsubstanz/Wirkstoffklasse in Deutschland, 201130
Quelle: Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit 2013 30
Auf der BVL-homepage heißt es weiter: „Seit dem Jahr 2011 muss die Industrie erfassen, welche Mengen an Tierarzneimitteln sie jährlich abgibt, die Antibiotika und bestimmte hormonelle Stoffe enthalten, und diese Daten an ein zentrales Register melden. Grundlage dafür ist die DIMDI-Arzneimittelverordnung (DIMDI-AMV) vom 24. Februar 2010. Das Register wird beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) in Köln geführt. Das Bundesamt für
Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) in Berlin nimmt die jährliche Auswertung der Daten vor.
Die erstmals für das Jahr 2011 gemeldeten Daten stellen eine Grundlage für die Entwicklung und Beurteilung der Antibiotika-Abgabemengen für Tiere dar, da die angewandte Methode neutral alle Abgabemengen exakt erfasst. Bisherige Schätzgrößen können mit diesen Daten allerdings nicht verglichen werden."
Auch in den USA haben seit Beginn des Milleniums wachsende Surveillance-Aktivitäten zur Antibiotikaresistenz und zum Antibiotikaverbrauch in Human- und Veterinärmedizin eingesetzt. Ein kürzlich zur Beantwortung einer Abgeordnetenanfrage erstellter Bericht des United States Government Accountability Office (GAO) bescheinigt den Aktivitäten zur Senkung des Verbrauchs lediglich begrenzten Erfolg (limited progress.) Nach den im GAO Bericht zitierten Angaben der FDA wurden in den USA 2009 insgesamt 13.067,1 t Antibiotika in der Tiermast eingesetzt33(Tabelle 3).
Quelle: GAO 11-801, September 2011
Bei den in den USA massenhaft in der Tiermast eingesetzten Antibiotika machen Tetracycline, Macrolide, Penicilline und Sulfonamide sowie von der WHO als absolut wichtige (CRITICALLY IMPORTANT) Antibiotika klassifizierte Antibiotika wie Glycolipide (Vancomycin oder das in Europa verbotene Avoparcin) den größten Anteil aus.
Demgegenüber machte der Einsatz von Antibiotika in der Humanmedizin nur ein Viertel dieser enormen Menge in den USA aus, wie die nachfolgende Tabelle 4 ausweist:
Quelle: GAO 11-801, September 2011
Die in Tabelle 4 ausgewiesenen Verkaufsmengen entsprechen 13,268,960 kg oder 13,269 t für Tiere verwendete Antibiotika und 3,323,895.5 kg oder 3323,9 Tonnen human-medizinischer Antibiotikaabgaben in den Vereinigten Staaten in Jahr 2010. 80% der gesamten Antibiotikaverkäufe verteilen sich also auf den veterinären Bereich, wovon 65% wiederum identisch oder ähnlich den Humanantibiotika sind (FDA 2010, zitiert nach Center for Science in the Public Interest 201234).
Interessant ist auch die regionale Variabilität des Antibiotikaverbrauchs bei Tieren, die seit neuestem vom BVL publiziert wird (Abbildung 23):
Abb. 23 Antibiotikaabgaben nach Regionen in Deutschland 2011
Quelle: Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit 2013 30
Es liegt nah, die beobachteten regionalen Unterschiede auf die Intensität der Tierhaltung in den jeweiligen Postleitzahlbereichen zurückzuführen. Besonders in Niedersachsen, NRW, Schleswig-Holstein, Sachsen-Anhalt, Thüringen und Bayern befinden sich Regionen mit erhöhtem bzw. sehr hohem Antibiotikaverbrauch (100-500t bzw. <500t). Ein Zusammenhang mit der Größe der Tiermastbetriebe ist ebenfalls anzunehmen. Ein rein therapeutischer Verbrauch der verabreichten Antibiotika in der Veterinärmedizin erscheint eher unwahrscheinlich, obwohl seit 2006 der Einsatz von Leistungsförderern in der Tiermast verboten ist.
Wie die Surveillance Daten in Europa und weltweit zeigen, geht der Masseneinsatz von Antibiotika in Human- und Veterinärmedizin mit steigenden antimikrobiellen Resistenzen einher. Von einer wirksamen Eindämmung des Verbrauchs in der Tiermast kann bislang nicht ausgegangen werden.
3. Welchen Anteil an der Resistenzentwicklung hat der
Antibiotikaeinsatz in der Tierhaltung?
Viele wissenschaftliche Studien belegen die Entstehung von Antibiotika-Resistenzen bei anhaltendem, verbreitetem oder unsachgemäßem Einsatz dieser Substanzen35. Die Routine-Anwendung von nicht-therapeutischen Dosen von Antibiotika bei der Tiermast trägt eindeutig zur Bildung von Antibiotika-Resistenzen bei. 36 Es ist seit langem wissenschaftlicher Konsens, dass der veterinär-medizinische Einsatz von Antibiotika in der industriellen Tiermast für die Entstehung und Verbreitung der Antibiotikaresistenz von bei Mensch und Tier verbreiteten Haut- oder Darmkeimen eine entscheidende Rolle spielt.37
Andere Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen. In einer im Jahr 2011 an der Freien Universität Berlin veröffentlichten Untersuchung zum Vorkommen von Methicillin- resistenten Staphylokokken (MRSA) und Vancomycin- resistenten Enterokokken (VRE) in Putenmastbetrieben wurden nach Aussage der Autorin „erstmals umfassende Daten zum Vorkommen von MRSA bei Mastputen gewonnen. Die Nachweisraten fielen hierbei mit 71,5% positiven Mastputen in 90% der untersuchten Mastputenbetriebe unerwartet hoch aus. Dabei war die Chance der Besiedlung mit MRSA bei Personen, die sich regelmäßig in Putenställen aufhielten, im Vergleich zu Personen, die sich nur selten oder nie in Putenställen aufhielten, deutlich erhöht (OR = 3,43)."38 Auch die Häufigkeit von VRE in Putenmastbetrieben war mit 27% in drei Viertel der Betriebe unerwartet hoch. Eine Besiedlung des Nasenraums mit VRE bei den in Putenbetrieben tätigen Personen wurde allerdings nicht nachgewiesen. Ähnliche Befunde wurden für die MRSA Verbreitung in der Schweinemast im Münsterland erhoben, wo in 70% der untersuchten 40 Schweinemast-Betriebe eine nasale Kolonisation der Tiere mit MRSA vorlag. 39 Die im gleichen Zeitraum erhobenen Screening Daten der im Universitätsklinikum Münster auf MRSA untersuchten Patienten zeigten einen Anstieg der selben livestock-assoziierten MRSA Subtypen von 13% im Jahr 2005 auf 22.4% im Jahr 2008. Dabei waren die Odds Ratios für einen positiven MRSA Nachweis bei Personen, die Kontakt mit Schweinen und Kühen in der Anamnese angaben, deutlich erhöht.31 Diese Daten lassen die Schlussfolgerung zu, dass die MRSA Übertragung aus Tiermastbetrieben eine relevante Quelle für MRSA-Einschleppung in Krankenhäuser darstellt. Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse einer Genom-Analyse (whole genome sequencing, WGS) konnten schließlich den Beweis erbringen, dass resistente MRSA Keime von verschiedenen Tierarten direkt auf die auf demselben Hof lebenden Menschen übertragen wurden und bei ihnen schwere Infektionserkrankungen ausgelöst haben40.
Die Bakterien können sich von den antibiotika-exponierten Tieren auf verschiedene Weise ausbreiten und zu Erkrankungen beim Menschen führen, wie in Abb. 24 schematisch dargestellt:
Quelle: GAO 11-801, September 201133
Laut Studie des Landes NRW aus 2011 wurden 91,6% der Hühner in 184 untersuchten Betrieben in ihrem ca. 32-Tage kurzen Leben durchschnittlich 2,6 mal mit Antibiotika behandelt, wobei 8 Wirkstoffe zum Einsatz kamen.41 Das zeigt: Die industrielle Produktion großer Mengen preisgünstigen Fleisches braucht zwingend den Einsatz von Antibiotika. Bei der Größe der Herden ohne Auslauf und der Dichte der Bestände sind Masseninfektionen vorprogrammiert, die man vorbeugend durch Antibiotika behandeln muss, will man keinen Totalverlust im Stall erleiden. Zur Verbreitung resistenter Keime aus der Agrarwirtschaft tragen zudem nicht artgerechte Bedingungen der Massentierhaltung bei. Bestandsgröße und Haltungssystem der Tiere sind Determinanten für die Häufigkeit z.B. von MRSA.42
Mit verschiedenen Maßnahmen auf der EU- Ebene zur Eindämmung des Antibiotikaverbrauchs in der Tierhaltung wurde versucht, diesen Erkenntnissen Rechnung zu tragen (Abb. 25). Von den europäischen Ländern ging bisher
Dänemark den übrigen Mitgliedsstaaten voran. Erstmals wurde in Dänemark aktive Surveillance der Antibiotikaresistenzen und des Antibiotikaverbrauchs mit Hilfe der DANMAP Datenbank aufgebaut. 1997 folgte die EU dem dänischen Beispiel mit dem Verbot von Avoparcin im Tierfutter. 2000 wurde in Dänemark und 2006 in der gesamten EU ein generelles Verbot von Antibiotika zur Wachstumsförderung erlassen.
Quelle: GAO 11-801, September 201133
Seit 2010 gibt es in Dänemark die „Yellow Card", die überdurchschnittlichen Antibiotikaverbrauch eines Betriebes öffentlich macht und Auflagen für die Senkung des Verbrauchs impliziert. Bei Nicht-Einhalten der Vorgaben können durch die „rote Karte" Sanktionen (z.B. Verringerung der Anzahl der Tiere) verhängt werden.
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Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 16 Nº 3 - Septiembre 2016 Factors associated with the presentation of respiratory diseases in patients with rheumatoid arthritis in a Colombian institution between Yeison Santamaria-Alza 2012 and 2015 Received: 01.04.2016 Accepted: 07.04.2016 Authors: Santamaria-Alza Yeison, Sánchez Robayo Kelly Johana
GAME OVER – COMPUTERSPIELE Alles nur ein Spiel?Gewalt in Computer- und Videospielen und ihre Wirkung. Von Melanie Verhovnik Abstract Computer- und Videospiele sind Teil der modernen Me-dienwelt, aber auch immer wieder Anlass zu emotionalen öffentlichen Diskussionen – vor allem zu Wahlkampfzeiten und vor allem dann, wenn Ereignisse wie School Shootings die Berichterstattung prägen. Obwohl Computer- und Videospiele, wie z. B. der als prototypisches Gewaltspiel geltende Ego-Shooter „Counterstrike", massenhaft von Jugendlichen und jungen Erwachsenen gespielt werden, wird nur ein kleiner Teil von ihnen gewalttätig. Dennoch bietet beispielsweise die Ähnlichkeit von realen Ereignissen im Vergleich zu den Spielgeschich-ten oft Anlass zur Spekulation, an einen Zusammenhang zwischen fiktiver und realer Gewalt zu glauben. Dieses Forschungsfeld ist gut untersucht, wobei die zahlreichen Einzelstudien zur Wirkung von Mediengewalt nicht gerade zur Übersichtlichkeit beitragen. Der vorlie-gende Beitrag fasst den derzeitigen Forschungsstand zusammen und liefert einen Überblick über Computer- und Videospielinhalte, deren Nutzung und ökonomische Bedeutung, und stellt darüber hinaus Theo-rien zur Wirkung von Mediengewalt und empirische Ergebnisse vor.Computer- und Videospiele werden nicht nur als „Kunst-
